药物相互作用下华法林的安全性和有效性研究

李伟恩 谭丽蓉 彭宇程 黄睿林

【摘要】 目的 通过监测患者使用华法林并联用其他药物后的临床疗效是否存在影响， 及其不良反应是否增加， 为临床合理用药提供依据， 实现规范化、个体化给药。方法 回顾性分析300例使用华法林并联用其他药物患者的临床资料， 记录分析患者的华法林主要用药情况、用药剂量及INR国际标准化比值（INR）监测， 使用华法林的不良反应及INR与不良反应发生的关系， 华法林合并用药情况。合并用药情况。结果 300例患者共监测INR 836次， INR在1.5～3.0占45.58%， INR范围0.81～7.13， 平均INR为（1.78±0.86）。使用华法林的不良反应发生率为8.67%（26/300）， 未见脑、肾脏出血， 肾、肝功能测定结果均在正常范围内， 其中大便潜血12例， 占46.15%;皮肤黏膜出血8例， 占30.77%;牙龈出血6例， 占23.08%。INR与不良反应发生的关系：26例发生不良反应的患者中， 5例INR为1.5～2.0， 占19.23%;14例INR为2.0～3.0， 占53.85%;7例INR>3.0， 占26.92%。与华法林发生相互作用的71种药物中， 合用后能使抗凝作用增强的药物有55种（77.46%）， 作用减弱的药物6种（8.45%）， 可能增强或减弱的药物4种（5.63%）， 两药副作用均增加的药物6种（8.45%）。结论 华法林与部分药物联用可因药物相互作用而导致患者发生出血， 开展华法林临床药学监护对预防出血发生具有重要意义。

【关键词】 华法林;相互作用;安全性;有效性;国际标准化比值;出血

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.077

华法林是目前临床应用最广泛的口服抗凝药物， 主要用于治疗肺栓塞、下肢深静脉血栓等血栓栓塞性疾病， 预防心房颤动（房颤）及心脏瓣膜置换引起的血栓， 从而降低心肌梗死的复发率及梗死后血栓栓塞发生的危险[1]。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区[2]。为此， 本研究收集本院心血管内科使用华法林并联用其他药物的300例患者， 就可能由于药物相互作用而导致的出血发生情况进行回顾性分析， 为促进临床合理用药提供参考， 现具体报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 收集2015年1月～2017年12月本院心血管内科使用华法林的300例住院患者作为研究对象， 其中男179例， 女121例;年龄26～82岁， 平均年龄（62.77±11.43）岁。

1. 2 方法 对所有患者的病历资料进行回顾性分析。记录患者的疾病状况、华法林应用、INR监测、合并用药和出血发生情况。根据华法林药品说明书、《新编药物学（第17版）》、《华法林抗凝治疗的中国专家共识》及相关文献， 筛选出合并用药中可能存在相互作用的药物， 并分析其可能导致的出血等不良反应发生情况。

1. 3 观察指标及判定标准

1. 3. 1 住院期间影响华法林疗效指标 ①住院总天数;②服用华法林总天数;③从服用华法林至INR达标（2.0～3.0时）的天数;④是否出现INR>3.0;⑤是否发生华法林相关出血不良反应;⑥出院时的INR。

1. 3. 2 住院期间华法林安全性评价指标 主要为出血， 包括脑、胃肠道、肾脏、皮肤黏膜等出血。出血程度分级：①严重出血：最为致命， 威胁生命或可能致命的出血， 需要输血或手术干预治疗;②轻微出血：包括明显或隐性的胃肠道出血、咯血、鼻衄、肉眼血尿、皮下淤血， 失血导致的贫血、中等程度的慢性失血等。

1. 3. 3 住院期间使用华法林的不良反应因果关系判定 根据患者住院期间疾病状况、合并用药、华法林剂量变化及合并用药前后INR变化等情况， 评价发生的出血相关性， 并排除疾病及生理因素等因素导致的出血。

2 结果

2. 1 华法林主要用药情况 300例使用华法林的住院患者中， 临床适应证：心房颤动148例， 占49.33%;深静脉血栓63例， 占21.00%;心脏瓣膜病52例， 占17.33%;起搏器或静脉支架植入术后26例， 占8.67%;脑、肺梗死11例， 占3.67%。见表1。

2. 2 华法林用药剂量及INR监测 华法林使用日剂量最小0.75 mg， 最大6.00 mg， 平均日剂量为（2.45±0.85）mg。服用時间最短3 d， 最长23 d。进行剂量调整73例， 占24.33%;其中， 增加华法林剂量30例， 暂停或减小剂量43例。住院期间检测INR 836次， 范围0.81～7.13， 平均INR为（1.78±0.86）。住院患者检测INR最少4次， 最多11次， 平均检测INR次数（3.0±1.2）次。INR分布情况：386次<1.5， 占46.17%;193次1.5～2.0， 占23.09%;188次2.0～3.0， 占22.49%;69次>3.0， 占8.25%。

2. 3 使用华法林的不良反应及INR与不良反应发生的关系 使用华法林的不良反应发生率为8.67%（26/300）， 未见脑、肾脏出血， 肾、肝功能测定结果均在正常范围内， 具体不良反应表现如下：大便潜血12例， 占46.15%;皮肤黏膜出血8例， 占30.77%;牙龈出血6例， 占23.08%。INR与不良反应发生的关系：26例发生不良反应的患者中， 5例INR为1.5～2.0， 占19.23%;14例INR为2.0～3.0， 占53.85%;7例INR>3.0， 占26.92%。

2. 4 华法林合并用药情况 经查阅与华法林发生相互作用的71种药物中， 合用后能使抗凝作用增强的药物有55种（77.46%）， 作用减弱的药物6种（8.45%）， 可能增强或减弱的药物4种（5.63%）， 两药不良反应均增加的药物6种（8.45%）。见表2。

3 讨论

常见影响华法林疗效的药物可分为以下几类。①影响维生素K吸收的药物：包括头孢类抗菌药物， 可以直接降低维生素K依赖性凝血因子的合成， 从而使得INR升高[3]。人体对于维生素K的吸收主要靠肠道内细菌， 长期使用抗菌药物容易导致人体菌群失调， 影响人体对于维生素K的吸收， 大部分维生素K环氧化还原酶与华法林结合， 致使凝血因子合成减少， 使得华法林竞争性地拮抗维生素K的作用加强， 增加华法林的抗凝效果， 患者INR升高， 从而加重出血危险[4]。

②血浆蛋白结合率高的药物：这类药物主要为非甾体类抗炎药， 如阿司匹林、保泰松、塞来昔布等， 与华法林合用时可竞争性结合血浆蛋白， 导致游离的华法林增加， 使抗凝活性增强[5]。其次， 与华法林代谢类似， 塞来昔布的代谢主要通过CYP2C9， 两者竞争代谢酶， 导致华法林代谢受阻， 血药浓度升高[6]。③抑制肝脏CYP酶系活性的药物：包括大环内酯类、他汀类调血脂药物、胺碘酮等通过抑制肝脏CYP酶系活性从而降低华法林在体内的清除率， 增强其抗凝作用[7]。④诱导肝脏CYP酶系活性药物：这类药物包括苯巴比妥、卡马西平等， 可以诱导肝脏CYP酶系活性， 从而增强华法林的代谢， 降低其抗凝活性[8， 9]。⑤中药：部分中草药会影响华法林的抗凝作用， 如当归、鹿衔草、大蒜等， 多种中草药与华法林存在相互作用， 提示在临床应用华法林的同时， 重视中草药对抗凝作用的影响[10]。

综上所述， 由于许多药物会影响华法林的药效， 长期服用华法林的患者应尽量避免与会出现相互作用的药物合用， 需要增加或停用这类药物时应及时检测INR， 以调整华法林的用量， 并可通过监测血药浓度， 开展基因检测， 实现规范化给药。

参考文献

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[收稿日期：2019-02-14]