“免疫学研究进展应用”一节校本课程教学设计

王 娜（北京师范大学第二附属中学西城实验学校 北京 100120）

1 教学背景分析

本节课属于校本课程，是人教版必修3《稳态与环境》第2 章第4 节的知识延伸。免疫学的研究日新月异，在生活中的应用也更加广泛，不局限于教材中所提及的内容。本节课结合科学研究前沿，探讨免疫学的最新应用。

学生已经学习了细胞的癌变及免疫调节的基本知识，对癌症和人体的免疫系统有基本的认识，但对信息的获取及处理能力较弱，批判性思维能力需要不断提高。本节课引导学生阅读资料，利用所学知识读懂2018年诺贝尔生理学或医学奖，对诺贝尔奖研究成果进行讨论，发现其在实践应用中存在的问题。课堂上鼓励学生对相关社会问题进行讨论并提出建议，增强学生的社会责任感。

2 教学目标

1）通过阅读分析资料，培养学生学以致用的能力及分析实验结果的科学探究能力。

2）通过对免疫疗法及临床事例的分析，培养学生的批判性科学思维。

3）通过对社会热点问题的讨论，增强学生的社会责任。

3 教学策略

本节课以问题串推进资料分析过程，设计了合作学习环节，引导学生积极主动学习。

4 教学过程

4.1 导入新课 教师提出问题串：①免疫系统的功能是什么？②免疫监视的主要对象是什么？③免疫监视功能缺陷会发生什么事情？学生回忆所学并回答问题，意识到免疫监视功能缺陷会导致癌症。

教师展示我国癌症最新数据，数据显示平均每1 min 就有7 人被确诊为癌症。数据很惊人，但是癌症不等于死亡。教师与学生讨论癌症的传统治疗方法及弊端，进而引出获得诺贝尔奖的免疫疗法。

4.2 理解基于PD-1／PD-L1 信号的免疫疗法

4.2.1 PD-1 是什么？教师组织学生分组阅读资料1 并回答问题。

资料1：PD-1 分子是1992年被日本科学家Honjo 等人在T 细胞表面首先发现的，早期研究主要认为此蛋白参与程序性细胞死亡。后续的研究发现，PD-1 除了在效应T 细胞表面表达外，还在其他免疫细胞表面有所表达，例如参与抗原提呈的树突状细胞。PD-1 的配体分子主要为PD-L1 和PDL2。PD-L1 的分布更为广泛，在正常人体淋巴组织中的白细胞和其他组织细胞表面有分布，如图1所示。当PD-1 与PD-L1 结合以后，效应T 细胞发生凋亡，从而抑制效应T 细胞介导的细胞免疫。

图1 PD-1 与PD-L1 的关系

问题：

1）请解释PD-1 和PD-L1 之间的关系。

2）PD-L1 与PD-1 结合后，会发生什么事情？

3）为什么机体会存在这种对免疫反应的抑制作用？

通过对资料1 的分析讨论，学生理解了PD-1表达于效应T 细胞表面，其配体PD-L1 表达于正常组织细胞表面；当PD-1 与PD-L1 结合后，会诱导效应T 细胞等免疫细胞凋亡，避免免疫系统攻击自身组织细胞，这种机制有助于实现稳态。

4.2.2 PD-1 和PD-L1 与癌症有什么关系？

学生根据所学知识，推测PD-1 和PD-L1 与癌症之间的关系。在此过程中，教师对学生的推测进行适当引导和点评，但生物学属于自然科学，得出结论是需要实验证据的，因此让学生阅读资料2 和资料3。

资料2：2002年，美籍华裔科学家陈列平研究组发现，患有人头颈部鳞状细胞癌的病人中，有66%的病人癌细胞高表达了PD-L1（也称为B7-H1）。除此之外，肺癌、肝癌和肾癌等多种癌症中也存在PD－L1 高表达现象。

资料3：我国学者黄波教授课题组研究发现，有些癌细胞受淋巴因子（干扰素-γ）的影响，可将更多的代谢产物犬尿氨酸释放到细胞外，作用于邻近的效应T 细胞，使之高表达PD-1。

通过对资料2 和资料3 的分析讨论，学生意识到肿瘤细胞可以自身高表达PD-L1，伪装成正常组织细胞，同时也可以使效应T 细胞高表达PD-1，从而让免疫系统认可这种伪装，实现免疫逃逸。

4.2.3 如何基于PD-1 和PD-L1 治疗癌症？

教师提出问题：知己知彼，百战不殆。既然知道了癌细胞存在这样的逃逸机制，如何利用这种机制进行抗癌治疗？学生根据所学提出治疗方案，教师给予评价。在教师的引导下，学生可回答出用抗体封闭PD-1 或PD-L1，以阻碍癌细胞的免疫逃逸，进而达到治疗癌症的目的。这样的方法是否有效？请学生阅读资料4 中的实验数据。

资料4：

图2 PD-L1 抗体治疗鳞状细胞癌小鼠［2］

学生通过对资料4 的分析，发现在研究阶段利用抗体阻碍PD-1 与PD-L1 之间的结合治疗癌症是有效的。教师提出问题：临床效果如何？针对其他癌症治疗效果如何？请学生阅读资料5。

资料5：PD-1 抗体Keytruda（K 药）的一期临床试验中，针对晚期的非小细胞肺癌的有效率是18%，针对晚期转移的恶性黑色素瘤的有效率是28%，针对晚期肾癌的有效率是27%。在治疗晚期肺癌过程中，PD-L1 抗体Atezolizumab（A 药）和化疗共同使用，与单独使用化疗相比，中位生存期由13.9 个月延长为18.6 个月，2年生存率由30%变为39.6%。

临床试验结果表明，学生所提出的方案对于治疗部分癌症是有效的。

4.3 基于PD-1 的免疫疗法在实践中存在的问题 教师提出问题：长期以来，诺贝尔生理学或医学奖被广泛推崇和认可，媒体报道中针对PD-1和PD-L1 的抗癌药与癌症的交锋也是连战连捷，真的如此完美吗？学生小组讨论，此项研究成果在实践中可能存在哪些问题。

教师与学生通过讨论交流，共同总结出存在的问题：①免疫系统攻击自身组织器官；②治疗效果受限于肿瘤细胞表面PD-L1 的表达情况。以上仅是推测，事实是否如此？请学生阅读资料6 和资料7。

资料6：楼XX，男，70 岁，2017年10月被诊断罹患肺癌，癌症基因检测结果表明，PD-L1 表达水平在90%～100%。2017年11月9日，注射了第1 针K 药。10 min 后，病人感觉放松，随之精神振奋，不适感基本消失。第2日病人又回到注射之前的状况，并渐渐出现了猛烈咳嗽、心律不齐和频发呼吸困难。在2 个多月内，病人共接受了3 次Keytruda 治疗，每次都是刚注射后感觉不错，随后病情急转直下，最终出现了自身免疫性肺炎。

资料7：

表1 PD-1 抗体对非小细胞肺癌的客观缓解率

表2 PD-L1 抗体对非小细胞肺癌的客观缓解率

学生通过对资料的阅读理解，证实推测是对的。正因为如此，本身有自身免疫病或者进行过器官移植的病人，应谨慎使用此疗法，并且病人在使用前最好进行PD-L1 表达水平检测，以选择最适治疗方法。

4.4 讨论高价创新性药的社会问题 这些药物的确会有副作用，但是这些副作用的发生概率并不是很高，程度也是有轻有重。对于晚期癌症患者来说，这些新药是活下去的希望。教师提示50 mg K 药，价格在1.7 万元左右。一般情况下，每3 周要注射大约200 mg 的K 药。引导学生讨论，如此高昂的定价合理吗？

学生发表自己的观点，部分学生会考虑药物研发的成本问题，教师展示罗氏公司公布的新药研发成本，即从1 个分子到1 种药，需要7 000 874 h，6 587 次实验，423 名研究员。学生意识到药物昂贵是有原因的。面对这种情况，请学生提出建议，解决这种矛盾。

教师总结，解决这个矛盾的根本方法是科技的进步，如果学生对基础研究感兴趣，将来可以加入到相关的研究工作中，实现自己的社会价值。

4.5 课后作业 黑色素瘤的发病率并不算高，2015年我国的数据是每10 万人中有8 例。不过与欧美主要分布在皮肤浅表的皮肤型不同，中国有约50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮肤的肢端型，更容易发生转移。请以小组为单位进行文献查阅或社会调查，为下图补充对照组的数据，并回答你认为PD-1／PD-L1 的免疫疗法对该癌症是否有效？如果有效请简述可能的原因。

图3 患有肢端黑色素瘤病人使用PD-1 抗体治疗的总体生存率［5］

5 教学反思

本节课所选内容是社会热点话题，贴近学生的生活，容易激发学生的兴趣。同时，本节课的教学内容易于培养学生的生物学核心素养。教学过程中，教师提出一系列问题，学生通过阅读资料、合作学习，对相关问题进行探讨。课堂上，学生的主体地位得以体现，学生可以充分调动所学知识理解免疫学研究前沿的成果，自主设计“癌症治疗方案”，发现2018年诺贝尔生理学或医学奖研究成果在实践应用中存在的问题，积极讨论高价创新性药引发的社会问题。在本节课上，学生是在真实情境下思考如何解决实际问题，并且可以体会到生物学科在实践中的重要价值。