763例三阴性乳腺癌临床病理特征及复发、转移影响因素分析

李嘉琪 栾瑾微 张 玉 李香兰

乳腺癌在全球女性恶性肿瘤中发病率占首位，约占所有恶性肿瘤的30%[1]，并以每年2%的发病速度增加[2]。近年来，人们愈加关注乳腺癌中一个特殊的亚型-三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)，TNBC是指雌激素受体(Estrogen receptor，ER)、孕激素受体(Progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体2(Human epidermal growthactor receptor，HER-2)均阴性，TNBC是一个复杂的疾病，由于遗传异质性的存在，细胞在癌变时，ER、PR表达均丢失，肿瘤细胞的生长不受激素的调控，导致癌细胞生物学恶性度高，复发、转移时间常发生在3年内，预后较其它类型乳腺癌差，不仅影响不同的个体，还影响同一患者体内不同位置的细胞迁移[3]。因其可能涉及生物学多个途径，目前没有有效的作用靶点和具体的治疗指南，患者预后不佳。目前国内对TNBC的研究多数都是在乳腺癌各亚型中包含少量样本的TNBC，其研究结果受到样本量较少的限制，本研究仅选择三阴性乳腺癌患者，通过对三阴性乳腺癌临床病理特征进行回顾性研究分析，探讨患者的年龄、临床分期、病理类型、原发病灶位置、淋巴结状况、ki67、BMI、手术方式、放疗剂量等对复发、转移的影响和转移淋巴结与原发灶位置之间关系，以期为TNBC患者的临床诊疗及改善预后提供一定的依据。

1 临床资料与方法

1.1 研究对象

选取我院2008年12月—2012年12月收治的8 011例乳腺癌患者，其中三阴性乳腺癌899例(11.2%)，筛选出符合条件的763例患者的临床资料纳入本研究。纳入标准：(1)病理诊断明确；(2)免疫组化检测ER、PR阴性，HER2分级0级或经FISH检测为阴性；(3)入组的患者有较完整的临床资料，包括年龄、临床分期、原发病灶位置、病理类型、淋巴结状态、Ki67、BMI、手术方式、是否放疗等。763例患者均为女性，平均发病年龄49(24～79)岁，双乳癌17例(一侧三阴性)(2.2%)，同步3例(小于6个月)，异时14例(大于6个月)，表型转换25例(3.28%)。

1.2 随访

通过临床复查和电话随访获得随访资料，包括是否存活，是否复发、转移及复发、转移时间，复发、转移时间是由确诊至第一次发现(影像学或病理证明)复发或转移的时间，中位随访时间38(2～136)月。

1.3 统计方法

运用SPSS 20.0统计学软件进行分析，单因素分析用χ2检验、秩和检验和Fisher精确检验，多因素分析使用Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TNBC患者临床病理特征与复发、转移的关系分析

患者发病年龄大于40岁者比例较高，占83.2%，早期(Ⅰ期+Ⅱ期)患者比例高达84.7%，主要病理类型为浸润性导管癌占78.1%。临床分期、淋巴结状态、手术方式、放疗剂量与TNBC患者的复发、转移有关(P<0.05)(表1)，TNBC患者的复发率随BMI值的增加而增加，但对于肥胖患者(BMI≥28)，复发率反而下降，差异无统计学意义(P>0.05)。患者放疗后复发中位时间26个月，远处转移中位时间21月，均较未放疗组时间延长，但放疗后复发、转移率和未放疗组相比无统计学差异(P>0.05)。TNBC复发患者共有72例(9.4%)，中位复发时间24个月，远处转移者98例(12.9%)，中位转移时间18.5个月，肺、骨、胸膜转移率较高(表2)。

表2 三阴性乳腺癌患者复发、转移部位比较Table 2 Comparison of recurrence and metastatic location in TNBC patients

Note：R.recurrence；M.metastases.

表1 临床病理特征与TNBC患者复发、转移的关系Table 1 Clinicopathologic features and univariate analysis of recurrence and metastases in TNBC patients

Note：R.recurrence；M.metastases；LN.lymph node stage.

2.2 TNBC患者不同淋巴结转移情况下原发灶位置之间的关系

对于淋巴结阴性的患者，原发灶位于内象限时复发、转移率最高(9.8%和13.7%)，差异有统计学意义(P<0.05)，对于转移淋巴结1～3个的患者，原发灶位于内象限复发率较高(11.8%)，转移淋巴结4～9个的患者，原发灶位于中象限转移率最高(27.3%)，而转移淋巴结≥10个的患者，中象限复发、转移率均较高，但差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 TNBC患者不同淋巴结转移情况下原发灶位置之间的关系Table 1 Relationship between lymph node metastasis and primary tumor location in TNBC patients

2.3 TNBC患者复发、转移影响因素分析

将单因素分析中有统计学意义的因素纳入Logistic回归分析，结果显示临床分期、淋巴结状态是影响三阴性乳腺癌复发的独立危险因素(P<0.05)(表4)，临床分期和手术方式是影响三阴性乳腺癌转移的独立危险因素(P<0.05)(表5)。

表4 影响三阴性乳腺癌患者术后复发的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of the recurrence in TNBC patients

表5 影响三阴性乳腺癌患者术后转移的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of the metastases in TNBC patients

3 讨论

TNBC与其他类型的乳腺癌比较，发病年龄轻，Ⅱ期所占比例高，发病率约占乳腺癌患者总数的10%～15%[4]，本研究同样Ⅱ期患者所占比例最高，发病率为11.2%，和国外报道相似，但较国内报道[5]的20.1%偏低，考虑入组患者存在着地区差异，且国内大多数TNBC样本量较少，部分研究对HER2(1+)或HER2(2+)未经FISH验证纳入研究，可能存在一定选择偏倚。在西方国家的TNBC患者年龄在40岁以下大约有7%[6]，Zhang等[7]研究发现国内TNBC年轻患者较N-TNBC比例更高，本研究40岁以下的患者占16.8%，较西方国家的比例高，可能由于种族、地区差异和检测方法不同，且近年患TNBC的年轻患者比例上升所致。本研究中三阴性乳腺癌同样包含复杂的病理类型，主要病理类型为浸润性导管癌，浸润性特殊癌还包括粘液癌、腺样囊性癌、乳头状癌、微乳头状癌和大汗腺型癌，其它罕见癌包括小细胞癌、透明细胞癌、富脂质癌和化生性癌，虽然本研究三组之间差异无统计学意义，但微乳头状癌的复发、转移率高达25%和50%，考虑浸润性特殊癌和其它罕见癌也可能影响TNBC患者的预后，需要扩大样本进一步研究。

胡一迪等[8]学者研究发现TNBC复发高峰期发生在首次手术治疗后的1～3年内，继续随访观察发现，TNBC和其他类型乳腺癌之间的差异性逐渐缩小，考虑远处转移危险性高、发生时间早可能是导致三阴乳腺癌预后较差的主要原因之一。Goyal等[9]等发现有TNBC患者治疗后二年出现孤立的腹股沟淋巴结转移，本研究也出现了1例罕见的小肠转移，为术后放疗一年后出现，考虑由于手术或照射后改变了传统的传播途径。Linderholm等[10]发现TNBC中位复发、转移时间是19个月，俞峰等[11]研究表明TNBC患者的复发率为23.8%，中位复发时间是30.2个月，杜稼苓等[12]学者研究发现TNBC患者的复发、转移率19.5%，中位复发时间是20个月，本研究中位复发时间24个月，中位转移时间18.5月，和报道相近，表明TNBC患者复发、转移时间在1～3年内，但复发率(9.6%)及转移率(12.8%)较报道偏低，考虑和随访时间较短，并且随访过程中有部分患者失访有关，影响本研究的复发、转移比例。

Ki67及淋巴结状态影响三阴性乳腺癌的预后。目前对于Ki67其表达阳性率的临界值尚存在争议，本研究根据2011年St.Gallen国际会议共识Ki67≥14%为高表达，Han等[13]研究表明ki67在TNBC患者中高表达，本研究中ki67的阳性表达率为96.1%，进一步证实了ki67在三阴性乳腺癌中阳性表达率非常高。很多研究表明Ki67能辅助指导TNBC患者的临床化疗，但对于放疗是否有指导意义目前尚无报道，本研究发现Ki67在TNBC术后放疗复发患者中其阳性率高达100%，考虑ki67阳性患者存在放疗阻抗，影响放疗的疗效。有研究认为ki67高表达易出现淋巴结转移[13]，本研究淋巴结阴性和阳性患者中ki67阳性表达分别为96.8%和95.2%，未见明显差异。也有研究认为生物标志物Girdin作为一种调节细胞生长、移行的细胞内因子，比Ki67在淋巴结转移上有更强的关联[14]。TNBC中淋巴结受累的比率在不同的研究中有相互矛盾的结果，Lin等[15]研究TNBC患者淋巴结阳性率为38%，而Pogoda等[16]研究中淋巴结阳性比例为55%，并且淋巴结阴性组预后明显好于淋巴结阳性组，本研究淋巴结阳性者占38.2%，淋巴结阴性患者比例更高，同Lin等研究结果相似，淋巴结阳性患者的复发、转移率(15.2%和19.9%)均明显高于淋巴结阴性患者(5.3%和9.8%)，且随数目的增加而增加，差异有统计学意义。通过对淋巴结和原发灶位置之间的关系分析显示对于TNBC淋巴结阴性和转移淋巴结1～3个的患者，需注意原发灶位于内象限的患者，淋巴结≥10时要注意原发灶位于中央的患者。

越来越多的研究提示乳腺癌和代谢因素相关，Stead等[17]发现三阴性乳腺癌患者发病的比例和BMI值呈正相关，一些文献报道BMI≥25患TNBC的风险增加，预后较差，虽然本研究在BMI值正常范围(18.5～23.9)和过重(BMI≥24)中TNBC患者的比例较营养不良(BMI<18.5)者明显增多，分别为54.5%、41.9%和3.5%，但TNBC的比例未随BMI值的增加而升高，考虑乳腺癌患者本身营养不良者比例就较低[18]。本研究BMI<18.5的患者仅占3.5%，其中Ⅲ期病例比例较大，死亡率高于BMI正常组和超重组，考虑营养不良者期别较晚，可能影响预后。王懋莉等[19]学者研究发现肥胖是TNBC的预后不良因素，国外研究也认为TNBC的肥胖患者预后较差[20]，本研究TNBC的复发率随BMI值的增加而增加，但对于肥胖患者(BMI≥28)，复发率反而明显下降，远处转移率也较过重患者低，术后放疗复发率也下降。因国内尚无对TNBC和BMI值的相关研究报道，笔者认为这可能和东西方种族差异及本研究中早期病例多(87.7%)、淋巴结阳性比例低(35.6%)有关，但对于肥胖患者是否存在抑制乳腺癌细胞增殖的因子尚不明确，BMI值对TNBC患者预后的相关影响因素有待扩大样本进一步研究。本研究随访时间较短，5年生存率及无病进展生存期尚在进一步统计中。

综上所述，目前对TNBC的研究很大程度上受样本数量较少的限制，不能真实的反映出可能影响疾病发生、死亡及预后的相关因素，需要进一步扩大样本量和延长随访时间来阐明它的生物学特点和相关风险因素。同时因TNBC的特殊性，治疗手段匮乏，目前没有非常有效的治疗方法，预后较差。本研究发现不同手术方式也影响三阴性乳腺癌的复发、转移，需进一步探讨更适合三阴性乳腺癌的治疗模式，寻找更有效的治疗手段，制定具体有效的个体化综合治疗方案。