NLR与T2DM患者胰岛β细胞第一相分泌的关系

何圣清 郑晓斌 武红梅

【摘要】目的 探讨外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）的变化与2型糖尿病（T2DM）患者胰岛β细胞第一相分泌的相关性。方法 将227例T2DM患者根据精氨酸刺激试验结果分为胰岛β细胞功能良好组[HCP组，精氨酸刺激试验C肽增值（△CP）> 1.63 ng/ml]102例、β细胞功能受损组（MCP组，0.97 ng/ml < △CP≤1.63 ng/ml）75例和β细胞功能衰竭组（LCP组，△CP≤0.97 ng/ml）50例，分析3组的NLR以及临床、生化指标的差异。采用Pearson相关或Spearman秩相关分析△CP与各指标的相关性。采用二元Logistic回归分析胰岛β细胞第一相分泌功能减退的影响因素。结果 LCP组、MCP组较HCP组的NLR高（分别为2.64±1.29、2.22±1.23、1.85±0.83，P均< 0.05）。NLR与△CP呈负相关（r= -0.280，P < 0.001）。NLR、BMI、HDL-C是T2DM 患者胰岛β细胞第一相分泌功能受损的影响因素。结论 NLR增高与胰岛β细胞第一相分泌功能受损存在相关性。

【关键词】糖尿病，2型;中性粒细胞与淋巴细胞比值;第一相胰岛素分泌

【Abstract】Objective To investigate the association between the changes of  neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） in the peripheral blood and the first-phase insulin secretion of β cells in patients with type 2 diabete mellitus（T2DM）.  Methods A total of 227 T2DM patients were divided into the normal β-cell function （HCP group，△CP of arginine stimulation test > 1.63 ng/ml， n=102）， impaired β-cell function （MCP group， 0.97  ng/ml <△CP≤1.63 ng/ml， n=75） and β cell function failure groups （LCP group， △CP ≤0.97 ng/ml， n=50） according to the results of arginine stimulation test. The NLR， clinical and other biochemical parameters were statistically analyzed among the three groups. The correlation between△CP and each parameter was analyzed by using Pearsons correlation analysis or Spearmans rank correlation test. The influencing factors of deterioration of the first-phase insulin secretion of β cells were analyzed by binary Logistic regression analysis.  Results The NLR in the LCP and MCP groups was significantly higher than that in the HCP group [（2.64±1.29） and （2.22±1.23） vs. （1.85±0.83）， both P < 0.05] . NLR was negatively correlated with△CP （r = -0.280， P < 0.001）. NLR， body mass index （BMI） and HDL-C were the independent risk factors of the impairment of the first-phase insulin secretion in T2DM patients.  Conclusion Increased NLR is correlated with the impairment of the first-phase insulin secretion of β cells in T2DM patients.

【Key words】Diabetes mellitus， type 2;Neutrophil-to-lymphocyte ratio;The first-phase insulin secretion

胰島素抵抗以及胰岛β细胞分泌功能障碍是2型糖尿病（T2DM）的2个重要病理生理机制。在空腹血糖开始升高阶段，胰岛β细胞第一相分泌已经开始下降[1]。有研究者认为机体存在的慢性低度系统性炎症状态是引起胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能障碍的重要因素，炎症标志物可以作为糖尿病及其慢性并发症病情及严重程度的预测因子[2]。近年来有研究者发现外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）可作为新的多种慢性炎症性疾病如糖尿病及其慢性并发症、动脉粥样硬化性疾病等的标志因子[3]。为评估NLR与胰岛β细胞第一相分泌的关系，进一步了解NLR对T2DM患者胰岛β细胞第一相分泌功能的预测价值，我们开展了此项研究，现将结果报告如下。

对象与方法

一、研究对象

选取2016年6月至2017年12月于深圳市龙岗中心医院内分泌科住院的T2DM患者227例为研究对象，其中男143例、女84例。根据精氨酸刺激试验结果计算精氨酸刺激试验C肽增值（△CP）。采用电化学发光法时，△CP≤1.63 ng/ml表示存在胰岛β细胞第一相分泌功能受损，△CP≤0.97 ng/ml表示胰岛β细胞功能衰竭，需接受胰岛素治疗[4]。据此将患者分为3组：β细胞功能良好组（HCP组，△CP > 1.63 ng/ml）102例、β细胞功能受损组（MCP组，0.97 ng/ml < △CP≤1.63 ng/ml）75例和β细胞功能衰竭组（LCP组，△CP≤0.97 ng/ml）50例。所有患者均排除以下情况：①糖尿病酮症酸中毒、糖尿病非酮症性高血糖高渗状态、急性心脑血管病等应激状态;②合并感染、创伤、手术后2周内;③1 型糖尿病、继发性糖尿病、妊娠期糖尿病或其他特殊类型糖尿病;④肿瘤、血液系统疾病、严重肝肾疾病患者;⑤免疫性疾病或其他疾病需使用糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物者。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

二、方 法

空腹状态下测量所有患者的身高、体质量，计算BMI。次日空腹采集静脉血，采用日本希森美康公司的 SysmexXS-800i 全自动血细胞分析仪检测外周血中性粒细胞及淋巴细胞计数，计算NLR。采用日本日立公司 7600-020 全自动生化分析仪检测患者空腹血糖、血脂、肝功能、肾功能、电解质。采用高效液相法检测患者GHbA1c。采用化学发光法（试剂购自罗氏公司）检测患者C肽。

精氨酸刺激试验：所有受试者试验前晚20：00后禁食，充足睡眠后，于清晨空腹静坐0.5 h，于一侧肘部留静脉留置针采空腹血样后，于另一侧静脉注射10%盐酸精氨酸50 ml（5 g，上海信谊金朱药业有限公司）。30 ～ 60 s内推注完毕，注射后2、4、6 min在留置针侧分别采血测血糖、C肽。△CP计算：△CP为2 ～ 6 min C肽平均值与空腹C肽的差值。

三、统计学处理

采用SPSS 18.0进行统计学分析，正态分布计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验;非正态分布计量资料以中位数（上、下四分位数间距）表示，比较采用Kruskal-Wallis秩和检验;计数资料比较采用χ2检验;采用Pearson相关或Spearman秩相关分析△CP与各指标的相关性，采用二元Logistic回归分析胰岛β细胞第一相分泌功能减退的影响因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、研究对象的临床特征

3组患者的BMI、HDL-C、GHbA1c、NLR比较差异均有统计学意义（P均< 0.05）。其中，LCP组BMI低于MCP、HCP组，MCP组BMI低于HCP组;LCP组HDL-C、GHbA1c、NLR均高于MCP、HCP组，MCP组HDL-C、NLR均高于HCP组（P均< 0.05），见表1。

二、各临床指标与△CP的相关性分析

相关分析显示，外周血NLR、HDL-C、GHbA1c与△CP呈负相关（r值分别为-0.280、-0.241、-0.162，P均< 0.05），BMI与△CP呈正相关（r = 0.358，P < 0.05），见表2。

三、二元Logistic回归分析胰岛β细胞第一相分泌功能受损的危险因素

以胰岛β细胞第一相分泌功能是否受损为因变量，以性别、BMI、HDL-C、GHbA1c、NLR为自变量，行二元Logistic回归分析，结果显示，NLR增高、低BMI、高HDL-C为胰岛β细胞第一相分泌功能受损的危险因素，见表3。

讨论

T2DM是多因素共同参与的疾病，胰岛素分泌功能下降和胰岛素抵抗是其主要的病理生理过程。正常人经葡萄糖刺激后出现双相的胰岛素分泌，在糖调节异常或空腹血糖轻度升高时，患者的胰岛β细胞第一相分泌已开始下降，而病情严重、血糖显著升高者双相胰岛素分泌均下降[1]。本研究中的患者平均GHbA1c > 10%，表明患者血糖控制不良，存在高糖毒性抑制胰岛β细胞功能。此时胰岛β细胞不能对糖刺激产生有效反应，但对非糖刺激如精氨酸刺激产生第一相分泌可检测残存的β细胞功能。精氨酸刺激试验与高糖钳夹试验评估胰岛素第一相分泌具有良好的相关性。同时精氨酸刺激后精氨酸指数（△INS或△CP）与胰岛素或C肽曲线下面积相关性非常好[4]。因此本研究采用精氨酸刺激试验了解患者是否存在有功能的胰岛β细胞。因患者入院使用胰岛素治疗，故使用C肽作为胰岛功能的指标。

研究显示免疫系统的激活、系统性慢性低度炎症参与胰岛功能损伤过程。炎症细胞因子IL-1β升高与胰岛β细胞第一相分泌呈负相关[5]。近年来，研究证实外周血白细胞及其亚型可作为反映慢性炎症的重要标志物，外周血白细胞计数增加与胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能紊乱及糖尿病的发展相关[6]。其相较于常用的炎症因子如CRP、TNF-α等，具有获得方便、快捷且价廉的优势。NLR是一种反映白细胞2种亚型组分免疫平衡的参数，与单纯白细胞相比，其受应激、脱水、血液浓缩的影响相对小。已有研究显示NLR是比血白细胞计数更优的系统性炎症评价指标，可应用于肿瘤、心血管、感染性疾病等领域[7-9]。此外，国内外研究表明NLR与糖尿病的发生发展相关。随着糖耐量异常程度的加重，NLR也随之增高，并且NLR增加跟胰岛素抵抗严重程度HOMA-IR呈正相关[10]。Sefil等（2014年）的研究显示血糖控制不佳（GHbA1c>7%）患者的NLR比血糖控制良好（GHbA1c < 7%）患者的高。而笔者见NLR与胰岛β细胞功能的关系鲜有报道，在本研究中，依据精氨酸刺激试验计算的△CP评估胰岛第一相分泌功能，分析不同△CP與NLR的相关性。结果显示，不同水平△CP组间NLR比较差异有统计学意义。相关分析显示NLR与胰岛第一相分泌功能呈负相关，胰岛功能良好组具有较低的NLR，随着胰岛β细胞第一相分泌功能衰退，NLR增高，提示NLR与胰岛β细胞第一相分泌功能的良好与否密切相关。进一步Logistic回归分析显示NLR升高为胰岛β细胞第一相分泌功能受损的危险因素。因此，我们推测，在T2DM患者中，NLR作为慢性炎症状态指标，可以反映胰岛β细胞第一相分泌功能的损伤程度。

另外，不同△CP组间BMI、HDL-C、GHbA1c差异有统计学意义，与受损组比较，胰岛β细胞第一相分泌功能良好组具有较高的BMI、GHbA1c以及较低的HDL-C。进一步Logistic回归分析显示低BMI、高HDL-C血症为胰岛β细胞第一相分泌功能受损的危险因素。肥胖和血脂代谢紊乱容易产生多种炎症介质，与胰岛素抵抗密切相关。肥胖患者外周血胰岛素抵抗较体型正常患者严重，为克服胰岛素抵抗作用，需要分泌更多的胰岛素以保持血糖平衡。在血糖水平相似的情况下，肥胖亚组的胰岛素分泌能力较非肥胖组高，这与既往Wang等（2016年）的研究结果相似。Hermans等（2017年）的研究也证实胰岛β细胞功能减退程度较轻患者HDL-C水平显著低于胰岛β细胞减退程度较重的患者，可能与HDL-C亚组类和含量的分布不同相关。各组患者中位病程约2 ～ 3年，糖尿病病程在各组间比较差异无统计学意义，考虑与本研究入组患者大部分病程较短有关。

因此，本研究显示NLR升高与T2DM患者胰岛β细胞第一相分泌功能下降相关，或可作为T2DM患者胰岛第一相分泌功能的预测指标之一，方便指导临床用药。但由于本研究采用△CP为评估胰岛β细胞第一相分泌功能指标，存在临床局限性，可进一步使用高糖钳夹试验等更精确指标或联合多种刺激试验共同验证。另外，本研究为横断面研究，样本量较小，需要进一步行大样本、对照干预临床研究以进一步阐述NLR、炎症与胰岛β细胞第一相分泌功能之间的关系。

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（收稿日期：2018-09-30）

（本文编辑：洪悦民）