老年COPD患者应激激素水平与预后的关系

赵 华，肖亚强，黄 业，陈敏莉，黄秋嫔，闫 萍，谢正福

（1.广西医科大学第一附属医院，广西 南宁 530021；2.南宁市第一人民医院，广西 南宁 530022）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病［1］。由于气流受限，患者需要额外增加呼吸做功，炎症反应持续存在或反复加重，缺氧及二氧化碳潴留均可能导致患者的应激反应。而应激反应可导致促肾上腺皮质激素、皮质醇、肾素、血管紧张素等应激激素的异常释放，从而引发机体代谢、生理及病理学等一系列改变［2］。目前关于COPD与应激反应之间相互关系的报道极少，本研究旨在探讨老年COPD患者应激激素水平与其预后的关系，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 将2014年1月至2017年6月在广西医科大学第一附属医院老年病科就诊的92例COPD稳定期患者纳入观察组，其中男87例，女5例，年龄73～92（83.4±5.5）岁。纳入标准:诊断符合慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）［1］的COPD患者；为COPD稳定期的患者；病例资料完整。排除标准:COPD急性期；应用全身性糖皮质激素治疗的患者；合并恶性肿瘤、高血压；伴有影响皮质醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）、肾素和血管紧张素Ⅱ分泌的内分泌和代谢性疾病；其他可影响激素水平的疾病；病例资料不全者。正常对照组为在广西医科大学第一附属医院老年病科体检的志愿者，共20例，其中男19例，女1例，年龄69～87（78.8±4.9）岁，排除恶性肿瘤、高血压和影响皮质醇、ACTH、肾素和血管紧张素Ⅱ分泌的其他疾病，并且最近4周内无感染性疾病。两组的性别构成、年龄等一般资料经比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。本研究获得广西医科大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准，且所有志愿者均知情同意。

1.2 方法 建立COPD患者健康档案，所有患者签署知情同意书后，填写呼吸困难问卷（mMRC问卷），根据mMRC问卷调查，将COPD患者分为呼吸困难评级1级组、2级组、3级组和4级组。患者于早上8点抽外周静脉血检测血清皮质醇、ACTH、肾素、血管紧张素Ⅱ以及肺功能，以后定期门诊随访，随访时间为1年，观察患者年度慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）发作次数，并复查肺功能，在AECOPD发病24 h内复查上述指标。急性加重症状至少包括下述症状中的一种:发热、咳嗽加重、痰量增加或咳脓痰、呼吸困难加重、合并肺炎。全部COPD患者按2011年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD指南）［3］规范治疗。血清皮质醇、促肾上腺皮质激素、肾素、血管紧张素Ⅱ全部采用放免分析测定盒检测（北京北方生物技术研究所），在FJ-2003PST-放射免疫计数器上测试。肺功能采用MINATO AS-507型便携式肺功能仪测定。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件处理数据，所有正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两样本组间比较采用t检验，相关分析采用Spearman及Pearson相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血清应激激素水平测定 见表1。结果显示，与正常对照组相比，呼吸困难评级1级组各项指标均无显著变化；2级组、3级组和4级组血清皮质醇水平均显著降低，而血清肾素水平则显著高于正常对照组；3级组和4级组血清ACTH以及血管紧张素Ⅱ水平均显著高于正常对照组。提示2级及以上组COPD患者即使是在稳定期也存在不同程度的应激反应。

表1 COPD患者血清应激相关激素水平检测结果 （x±s）

2.2 应激激素水平与AECOPD事件 年度内发生AECOPD事件共86例，93.47%（86/92），共计153例次，其中41例发生AECOPD事件1次，35例发生2次，10例发生3次或以上，最多者发生8次。经Spearman相关分析显示，AECOPD事件频率与皮质醇水平呈显著负相关（r=-0.79，P=0.01），与ACTH、肾素、血管紧张素Ⅱ水平呈显著正相关（分别为r=0.81，P=0.00；r=0.53，P=0.00；r=0.56，P=0.00）。

年度内首次发生AECOPD时，合并呼吸衰竭55例（全部为2型呼吸衰竭），无呼吸衰竭37例。测定AECOPD发病时患者的应激激素，见表2。与无呼吸衰竭组比较，AECOPD合并呼吸衰竭的患者血清皮质醇、ACTH和肾素水平显著增高（P＜0.05），而血管紧张素Ⅱ未见明显差异。

表2 AECOPD发病时患者血清应激相关激素水平的变化 （x±s）

2.3 应激激素水平与肺功能改变的相关性 观察期间，患者复查肺功能，COPD患者年度FEV1平均下降值为22.49±7.57 ml。Pearson相关分析显示，FEV1年度下降值与血清皮质醇呈显著负相关（r=-0.825，P=0.000），与肾素、血管紧张素Ⅱ水平分别呈正相关（r=0.265，P=0.023；r=0.318，P=0.001），与 ACTH水平无明显相关性（r=0.213，P=0.069）。

3 讨 论

应激反应指机体受到外界不良因素刺激（如创伤、手术、失血、感染、中毒、缺氧等）时，在没有发生特异的病理性损害前所产生的一系列非特异性应答反应［4］。应激反应时，机体的交感神经会兴奋，并通过下丘脑导致促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、血管紧张素等应激激素分泌增多，导致器官功能及代谢异常［5-6］。

本研究结果显示，呼吸困难评级2级及以上组老年COPD患者清晨血清促肾上腺皮质激素、肾素、血管紧张素Ⅱ水平均显著增高，而皮质醇水平显著低于同年龄健康对照组。提示即使在COPD缓解期，大部分老年患者也可能因为不同程度的缺氧、气流受限、额外增加呼吸做功等因素导致机体处于应激状态；血清皮质醇水平与年均AECOPD事件呈负相关，皮质醇下降水平与FEV1年均下降幅度呈负相关，表明COPD患者血清皮质醇水平与其预后可能有密切关系；AECOPD合并呼吸衰竭的患者皮质醇、ACTH、肾素水平较无呼吸衰竭的患者显著增高，表明合并呼吸衰竭时应激反应更明显。

迄今为止，关于应激反应与COPD之间关系的研究报道极少。实际上，对于大多数老年患者来说，COPD与应激反应之间存在双向相互影响的关系，甚至在某种意义上呈恶性循环。在应激过程中，由于交感和下丘脑活动及一系列应激激素水平增高，导致机体发生一系列生理以及代谢的异常［4］。应激时交感神经兴奋性增高，可引起呼吸加快，呼吸困难进一步加重，同时可引发老年患者焦虑；由于肾素-血管紧张素-醛固酮活性增高，可能因水钠潴留、电解质紊乱从而诱发肺动脉高压或心衰等心血管事件［7］；长期处于应激反应还可以引起代谢紊乱以及免疫抑制，增加合并感染的风险［8］。

应激反应时，由于促肾上腺皮质激素大量释放，可导致肾上腺皮质激素分泌增加，有利于抑制机体的炎症过程［9］。但有别于常见的应激反应，大多数老年COPD患者应激反应时血清皮质醇水平无明显升高，甚至处于较低水平，可称之为“缺陷应激反应”。其机制可能与以下几个方面有关:患者因气流受限而增加呼吸做功，处于慢性消耗过程，机体长期处于营养障碍状态，导致其他组织器官功能障碍［10］；COPD反复急性发作以及炎症长期迁延，炎症因子和介质从肺脏溢出，通过血液循环导致机体其他器官损伤［11］；患者因长期缺氧和二氧化碳潴留，导致机体内环境紊乱，引起肾上腺皮质功能紊乱［12］；另外，患者长期使用包括吸入制剂在内的糖皮质激素治疗，也可能引起医源性肾上腺皮质功能障碍［13］。

COPD是一种慢性气道炎症性疾病，发病时包括中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等炎症细胞浸润和释放大量炎症因子，导致杯状细胞增生、黏液腺肥大、平滑肌质量增加、肺泡破坏、小气道狭窄和血管重塑。急性加重时因炎症反应和气流受限加重导致机体应激反应，正常状态下，机体因应激而释放的皮质醇具有抑制炎症反应的作用。但对于大多数老年COPD患者而言，一旦发生缺陷应激反应，一方面，由于皮质醇释放不足，容易导致气道炎症反应失控，不利于病情的有效控制，进一步促进肺功能减退；另一方面，由于肾素-血管紧张素-醛固酮活性增加，导致血管收缩、水钠潴留，容易发生肺心病失代偿，增加不良预后的风险。

本研究表明，老年COPD患者长期存在应激激素异常，并可能因此促进其肺功能下降，增加发生AECOPD事件和呼吸衰竭的风险。