注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠不良反应影响因素Logistic回归分析

郗玉玲，平贯芳，卢乙众

注射用哌拉西林钠舒巴坦钠是我国自行研制的一种抗菌药物复合制剂，是一种青霉素+酶抑制剂的广谱抗菌药物，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌均有抗菌活性，尤其是对产超广谱β酰胺酶(extended spectrum Beta-lactamases，ESBLs)的肠科杆菌具有较强抗菌活性，可应用于重症感染。目前，随着临床上重症感染的广泛应用，不良反应(adverse drug reaction，ADR)报道也逐渐增多，为减少不良反应的发生，作者通过文献检索收集其ADR个案报道，统计影响ADR的相关因素，并进行Logistic多因素回归分析[1]，探讨其可疑的影响因素，为促进临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索方法检索中国知网全文数据库、万方数据库和维普中文期刊全文数据库，检索日期1979年1月1日至2018年12月31日。以“哌拉西林钠巴坦、过敏、不良反应”为主题词进行检索，下载病例报告原文。纳入标准：哌拉西林钠舒巴坦钠不良反应评判标准依据诺氏评估量表[2]。剔除标准：文献综述引用的病例、一稿多投或重复报道的病例报告；未能详细描述哌拉西林钠舒巴坦钠导致不良反应相关影响因素病例报告。统计病例报告中患者的性别、年龄、过敏史、基础疾病、合并用药、复方药物成分比例、发生ADR时用药疗程、合并用药、ADR类型、累及器官、临床表现及预后等情况进行分析。

1.2 统计学方法采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析，以注射用哌拉西林钠舒巴坦钠导致的不良反应涉及的器官/系统为因变量Y，以发生不良反应时相关危险因素为自变量X进行Logistic回归分析。

2 结果

2.1 描述性分析结果

2.1.1 一般资料通过文献检索、阅读文献标题和摘要，下载病例报告原文，共筛选出42篇纳入标准，提取病例43例。在注射用哌拉西林钠舒巴坦钠导致的ADR中，男性占53.49%(23/43)，女性占46.51%(20/43)；发生ADR的患者年龄2～86岁不等，18岁以下9.30%(4/43)，18～60岁27.91%(12/43)，60岁以上62.79%(27/43)。结果显示60岁以上人群使用哌拉西林钠舒巴坦钠发生ADR的概率明显高于其他人群。

2.1.2 ADR发生的时间在使用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠发生ADR的43例患者中，ADR发生的最短时间是首次用药开始1 min内，最长时间为连续用药的第40天。注射用哌拉西林钠舒巴坦钠ADR发生的时间分布为：首次输注30 min内出现不良反应34.88%(15/43)，其中过敏性休克7例；用药30 min～24 h内出现ADR 18.60%(8/43)，1～3 d内出现ADR 4.65%(2/43)，用药3 d后出现ADR 41.86%(18/43)。首次输注注射用哌拉西林钠舒巴坦钠30 min内和用药3 d以上发生ADR的概率明显高于其他时间。

2.1.3 不良反应发生类型、累及器官、临床表现及预后注射用哌拉西林钠舒巴坦钠所致ADR 43例患者累及器官/系统主要包括：变态反应65.11%(28/43)，其中全身系统损害39.53%(17/43)、皮肤损害25.58%(11/43)，另外神经系统损害18.60%(8/43)，血液系统损害6.98%(3/43)，消化系统损害4.65%(2/43)，其他损害4.65%(2/43)。全身系统损害主要表现为头晕、视物模糊、发热、大汗淋漓、四肢厥冷、呼吸困难，严重的出现过敏性休克；皮肤损害主要表现为局部或全身皮疹，严重的出现剥脱性皮炎；神经系统损害主要临床表现为肢体震颤、言语不清、意识模糊；血液系统损害主要临床表现白细胞减少、粒细胞减少，严重的导致粒细胞缺乏；消化系统损害主要表现为腹痛、腹泻，水样便。43例使用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠导致ADR的患者经过停药、糖皮质激素及肾上腺素等药物的抢救治疗均明显好转。

2.2 不良反应影响因素的Logistic多因素回归分析结果以不同的影响因素为自变量，见表1，采用SPSS 19.0软件进行多因素Logistic回归分析，检验水准为0.05，剔除水准为0.10，见表2。

表1 因素赋值表

表2 注射用哌拉西林钠舒巴坦钠不良反应影响因素的Logistic多因素回归分析结果

3 讨论

3.1 注射用哌拉西林钠舒巴坦钠ADR与患者年龄的相关性年龄是注射用哌拉西林钠舒巴坦钠发生神经系统损害的相关因素(OR=3.06，CI1.29～7.05，P=0.01)，8例发生神经系统不良反应的患者中7例年龄≥60岁，1例<60岁，从年龄阶段上看，两者之间有统计学差异(P<0.05)。考虑原因主要是哌拉西林和舒巴坦两种成分均主要经过肾脏排泄，老年人由于肾功能生理性减退，对药物的排泄较慢，导致药物蓄积，从而引发神经系统的ADR[3]。

3.2 ADR与患者过敏史的相关性既往有药物过敏史是注射用哌拉西林钠舒巴坦钠发生过敏性反应的相关因素(OR=1.08，CI1.02～3.51，P=0.04)。哌拉西林钠舒巴坦钠导致的过敏性反应可能与患者是过敏体质有关。另外，哌拉西林钠舒巴坦钠在生产过程中引入了高分子聚合物，进入机体后与蛋白质结合转换为抗原，导致速发型变态反应的发生，严重者可引起过敏性休克[4]。7例发生速发型过敏性休克的患者均为青霉素皮试阴性，考虑为皮试的假阴性，其原因可能与皮试时观察时间不足有关，对于皮试结果的判断只注重皮肤的局部反应，忽视了患者的全身症状，特别是呼吸系统、心血管系统和精神症状[5]。因此，对于既往有药物过敏史时，应严格按照说明书操作进行皮试试验，即使青霉素皮试阴性，在首次用药过程中仍应密切观察患者全身反应症状，一旦出现相关症状，应立即停药和抢救。

3.3 ADR与患者基础疾病的相关性注射用哌拉西林钠舒巴坦钠所致神经功能损害与患者的基础疾病(慢性肾脏病)有相关性(OR=2.13，CI1.53～5.23，P=0.02)。本研究显示，哌拉西林钠舒巴坦钠致神经系统损害的患者中50.00%(4/8)有慢性肾脏病史，其原因可能为患者肾功能损害导致药物经肾代谢减慢，引起药物蓄积，血药浓度增加，部分药物透过血脑屏障，影响神经递质γ-氨基丁酸(γ-GABA)的合成和释放，并抑制中枢神经细胞内Na+-k+-ATP酶的活性，引起静息膜电位降低，从而导致神经症状的出现[6-7]。此外，舒巴坦作为酶抑制剂能够增加血脑屏障对哌拉西林的通透性，使脑脊液药浓度增加，导致神经系统不良反应增加[8]。

3.4 ADR与复方药物成分比例的相关性本研究显示，哌拉西林钠舒巴坦钠导致的神经系统损害(OR=2.12，CI1.50～7.32，P=0.02)和过敏性休克(OR=1.05，CI0.85～3.82，P=0.04)均与复方药物成分比例均有相关性，哌拉西林钠舒巴坦钠(4∶1)与哌拉西林钠舒巴坦钠(2∶1)相比更易发生神经系统损害和过敏性休克。研究发现头孢哌酮与头孢哌酮/舒巴坦不良反应发生率无统计学差异，且不良反应发生类型相似[9]。因此，舒巴坦成分相对安全，不良反应较少，由此推测复方成分中哌拉西林是导致神经系统损害和过敏性休克的主要成分。

3.5 ADR与患者用药疗程的相关性哌拉西林钠舒巴坦钠导致的药物热与用药疗程有相关性(OR=1.25，CI0.15～3.89，P=0.04)，疗程≥7 d可能是ADR发生药物热的一个重要影响因素，药物热通常发生在用药后的7～10 d，其发生的原因考虑为药物蓄积导致体内药物与体内载体物质形成的“抗原—抗体”复合物浓度增加，激发机体的免疫系统，产生机体应答导致发热[10]。哌拉西林钠舒巴坦钠引起白细胞减少与用药疗程(OR=1.45，CI0.75～3.59，P=0.03)有相关性，考虑原因可能为哌拉西林通过损伤髓样细胞，抑制骨髓细胞增殖，也可能为通过免疫介导作用直接损伤白细胞[11]。哌拉西林钠舒巴坦钠引起的消化系统损伤与用药疗程密切相关(OR=0.96，CI0.77～6.95，P=0.03)，均为抗菌药物相关的伪膜性肠炎，考虑为长期应用广谱抗菌药物后导致正常肠道内菌群失调，从而使艰难梭状芽胞杆菌大量繁殖，产生毒素，导致腹痛、腹泻等症状[12]。

3.6 ADR与患者联合用药的相关性哌拉西林钠舒巴坦钠导致的消化系统损伤与患者存在联合用药(OR=1.98，CI0.95～4.19，P=0.04)有相关性，重症感染患者多存在联合用药的情况，比如与左氧氟沙星、头孢他啶等[13-14]，这些药物均主要经过肾脏代谢，导致药物代谢减慢，血药浓度增加，且合并用药具有类似的ADR，从而导致ADR风险增高。

3.7 ADR与患者滴注药物浓度的相关性本研究显示，滴注药物浓度对各系统不良反应的发生无显著影响，但滴注药物浓度过高是引发药品不良反应的一项重要影响因素，药物浓度高，短时间内药物大量进入机体内，对大脑有刺激作用，增加不良反应发生。但有研究显示，持续泵入高浓度的哌拉西林钠舒巴坦钠，延长哌拉西林钠舒巴坦钠血药浓度大于最低抑菌浓度的时间，能够缩短治疗时间，且不良反应无明显增加[15]。

综上所述，为减少不良反应的发生，在用药时需注意：用药前仔细询问药物过敏史和用药史，特别是该类药物用药史；对于老年患者和肾功能不全的患者，必须在使用时根据肾功能调整其用量，考虑到说明书中对肾功能异常的患者无剂量调整的说明，建议参考哌拉西林钠他唑巴坦剂量调整进行换算；要严格把握适应证，按照说明书推荐的剂量使用；尽可能避免与其他药物联合，避免长疗程使用。