1p/19q分子遗传学改变在脑胶质瘤中的临床意义

李松丽 乔惠萍 刘星宇

【摘要】 胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性肿瘤， 约占中枢神经系统肿瘤的3/5。除常规检查外， 分子生物学检测在研究胶质瘤临床特点中具有独特的意义。分子生物学检测主要是对记录独特信息的遗传物质变化进行精确检测， 具体到肿瘤患者肿瘤的精确分型、可能的预后情况、适合使用的药物以及后续药物的疗效都可以通过基因检测来实现。分子生物学检测逐步在胶质瘤的精确分型、分子水平治疗及预后预测中得以应用， 并随之探明了若干分子生物学改变如端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变、Ki-67基因过度表达、p53基因突变、染色体1p/19q杂合性缺失等， 与脑胶质瘤有着密切的关系。

【关键詞】 脑胶质瘤;1p/19q杂合性缺失;基因检测

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.02.113

【Abstract】 Gliomas are the most common primary tumors of the central nervous system， accounting for about 3/5 of all central nervous system tumors. In addition to routine examination， molecular biology detection has a unique significance in the study of clinical characteristics of glioma. Molecular biology testing is mainly to accurately detect changes in genetic material that record unique information， specific to tumor patients， precise classification of tumors， possible prognosis， suitable drugs， and the efficacy of subsequent drugs can be achieved by genetic testing. Molecular biology detection has been gradually applied in the accurate typing， molecular level therapy and prognosis prediction of glioma. Several molecular biological changes， such as telomerse reverse transcriptase （TERT） promoter mutation， Ki-67 gene overexpression， p53 gene mutation， chromosome 1p/19q heterozygosity deletion， have been found to be closely related to glioma.

【Key words】 Glioma; 1p/19q heterozygous deletion; Gene detection

脑胶质瘤是一种环境诱导的多因素疾病， 分子水平具有显著异质性， 即使同一病理学分型， 基因表达水平的不同也会产生不同的临床特点， 故只依靠影像学和病理学资料难以对其进行精确分型。已经查明某些分子遗传学标志物对明确分子亚型和进行有效的针对性治疗及预测疗效意义重大， 分子特征可能比组织学分级更为重要， 因此， 分子生物学检测在胶质瘤中的作用日益突出。胶质瘤患者治疗前后1p、19q的分子生物学检测有助于对个体化治疗效果做出客观评估。染色体1p/19q杂合性缺失或1p杂合性缺失检测对胶质瘤分层有重大意义， 许多学者建议临床工作中需结合临床特点和影像学特征、病理分类和分级、基因突变特征， 对胶质瘤诊断和治疗进行全面科学评估。

1 脑胶质瘤与1p/19q杂合性缺失1p/19q杂合性缺失（1p/19q loss of heterozygosity， 1p/19q LOH）分为1p杂合性缺失（1p LOH）、19q杂合性缺失（19q LOH）和1p/19q联合缺失（1p/19q codeletion）， 1号染色体缺失发生在短臂（1p）， 19号染色体缺失发生在长臂（19q）， 常见缺失区域为1p的1036.3和（或）19q的13.3附近[1]。杂合性缺失是等位基因不对称情况之一， 指等位基因中的一个（或其中部分核苷酸片段）发生丢失， 而与之配对的基因正常存在。杂合性缺失常见于肿瘤细胞染色体上， 两个等位基因均未缺失时会抑制癌症的发生， 而两个中的任意一个发生突变或缺失时（另一个等位基因已经处于失活状态）， 不再有抑制功能， 细胞转化为癌细胞。脑细胞中负责支持和营养的细胞为胶质细胞， 胶质细胞主要包括星形细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞及其他类型的胶质细胞。胶质瘤在中枢神经系统原发性肿瘤中发病率排名第一， 占到了3/5之多， 主要包括少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤两种病理类型。1p/19q杂合性缺失主要发生在较低级别和间变性的肿瘤中， 其在少突胶质细胞瘤与星形细胞瘤的鉴别中有着重要的意义， 可作为两者鉴别诊断依据之一。文献报道， 含少突细胞成分的脑胶质瘤染色体1p缺失率为62%， 19q缺失率为67%， 1p/19q联合缺失率为55%;星形细胞瘤染色体1p缺失率为39%， 19q缺失率为29%， 1p/19q联合缺失率为16%[2]。星形细胞瘤中的多形性胶质母细胞瘤1p/19q杂合性缺失发生率为24%， 1p/19q联合缺失率为14%[3]。少突胶质细胞瘤的1p/19q杂合性缺失大多为全臂缺失， 星形细胞瘤则为部分缺失[4]。81%的1p杂合性缺失少突胶质细胞瘤患者同时存在19q杂合性缺失， 而96%的19q杂合性缺失少突胶质细胞瘤患者同时合并有1p杂合性缺失， 提示这两种基因突变具有协同作用。

2 1p/19q雜合性缺失与肿瘤部位的关系1p/19q杂合性缺失与胶质瘤发生部位之间存在着一定的关系， 间脑、岛叶、颞叶的胶质瘤经基因检测杂合性缺失常为阴性， 枕叶、顶叶、额叶的胶质瘤则常为阳性[5]。这种差异性在少突胶质细胞瘤中表现尤为突出。实际临床工作中可据胶质瘤发生部位提前选择合适的手术、化疗或放疗等治疗方法， 并可进行疗效和预后预测。据研究， 少突胶质细胞肿瘤可能存有两个亚型， 第一类以存在于颞叶外的1p/19q杂合性缺失阳性少突胶质细胞瘤为主， 另一类为发生于颞叶的1p/19q杂合性缺失阴性少突胶质细胞瘤， 两类都涵盖病理学意义上的少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤， 前一类组织学意义上更偏向于少突胶质细胞瘤， 后一类则偏向于少突星形细胞瘤[6]。

3 1p/19q杂合性缺失与胶质瘤治疗及疗效的关系现阶段， 胶质瘤的临床常规治疗仍靠手术、化学药物和放射线。手术切除肿瘤后， 据胶质瘤大小、部位、分类和分级来综合判断进一步治疗， 包括有无放化疗指征及放化疗剂量和疗程的选择， 既要最大程度保护正常细胞， 又要尽量多的杀灭肿瘤细胞。进行精确的组织病理学分型分级分层是治疗胶质瘤最重要的环节。研究发现伴有1p杂合性缺失的胶质瘤患者对放射线敏感， 仅行放射治疗的患者， 1p杂合性缺失阳性者中位存活期为55个月， 阴性者仅6个月[7]。1p杂合性缺失可作为胶质瘤诸多疗效影响因子中一个独立的因素， 且具有独特的意义。1p/19q杂合性缺失阳性的胶质瘤患者化疗效果较好（且这种表现与1p关系更为密切）。可能是由于染色体1p、19q区段上与肿瘤密切相关的抑癌基因、细胞凋亡相关基因等发生缺失， 进而激活癌基因或耐药基因等;另一种观点认为1p/19q杂合性缺失只是肿瘤对治疗敏感的一个表象， 而敏感性可能与另外某种基因突变有关;第三种观点认为由位于1p或19q上相关基因（如Notch2、Stathmin、DIRAS3及CITED4等）发生变化引起[8]。替莫唑胺联合放疗可提高1p/19q杂合性缺失胶质瘤患者的总生存期。未来胶质瘤治疗的发展方向为靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗是针对肿瘤细胞特异性标志物为靶点进行治疗， 这种治疗方法对正常细胞、组织和器官功能影响极小， 能大大减少治疗的毒副作用， 从而提高疗效[目前只有贝伐珠单抗是经食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗胶质母细胞瘤的靶向药物]。免疫治疗指通过增强机体的细胞免疫和（或）体液免疫以达到消除肿瘤细胞的目的。精准治疗是现行阶段较为前沿的创新医学理念， 指在临床治疗中最大限度地考虑患者的基因情况、环境影响和生活习惯， 针对患者独有的临床特点制定独特的诊疗措施， 患者的个体化精准治疗模式将更优、更人性化、更经济。未来医学发展将以精准治疗为导向， 而1p/19q等分子生物学检测基础上的病理分型分级是进行胶质瘤靶向治疗、免疫治疗等精准治疗的前提。因此1p/19q杂合性缺失必将成为指导临床医师选择胶质瘤治疗方法所依据的分子指标之一[9]。4 1p/19q杂合性缺失与预后的关系Lassman等[10]的研究表明， 1p/19q杂合性缺失阳性患者无进展生存期均会延长。1p/19q杂合性缺失阴性患者中位生存时间为30个月左右， 而阳性患者可长达84个月[11]。1p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤的典型分子遗传学特征， 为其病理诊断提供重要参考。1p/19q联合缺失的少突胶质细胞瘤患者具有更好的预后和对治疗的反应[12]， 可作为提前判断少突胶质细胞瘤疗效的标准之一。然而， 这些患者也被证实颅外转移的发生率增加[13]， 可能与生存期延长有关。综上所示， 1p/19q分子生物学改变对胶质瘤临床诊断、分型分级、鉴别诊断、治疗选择、疗效及预后判断意义重大， 另外在早期筛查、风险预测、复发监控等方面亦有一定价值。目前国内1p/19q杂合性缺失检测的开展尚不普及， 大多数医疗机构亦未将其作为常规性检测项目， 这要求临床及科研工作者尽快找到适合中国国情的简便、精准、经济的检测方法， 来提高病理诊断分型分级的准确性， 从而提高胶质瘤患者的生存受益。

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[收稿日期：2018-11-13]