斑螯酸钠维生素B6辅助治疗老年原发性肝癌动脉化疗栓塞术的疗效及对bFGF和VEGF水平的影响

李元明 李彬 别志欣 李晓光

(北京医院 国家老年医学中心肿瘤微创治疗中心，北京 100730)

对于中晚期原发性肝癌患者，肝动脉化疗栓塞术(TACE)是首选治疗手段，将化疗药物通过肝动脉进行栓塞，阻断肿瘤的供血动脉，使肿瘤组织局部缺血、缺氧，从而达到诱导肿瘤细胞坏死和凋亡的目的〔1，2〕。但是，TACE并不能使肿瘤病灶完全坏死，而且会导致碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等生长因子活化，诱导新生血管生成，导致肿瘤的复发和转移〔3〕。因此，对于接受TACE治疗的原发性肝癌患者，如何进一步提高疗效、减轻毒副反应，并降低bFGF、VEGF等生长因子水平具有重要临床意义。斑螯酸钠维生素B6是由斑螯酸钠和维生素B6配制而成，具有直接抑制肿瘤细胞内DNA和RNA合成、降低肿瘤细胞环磷酸腺苷的磷酸二酯酶活性、改善细胞能量代谢、提高机体免疫力等多种作用，已经在消化道肿瘤中应用〔4〕。本研究探讨斑螯酸钠维生素B6辅助治疗老年原发性肝癌TACE的疗效及对bFGF和VEGF水平的影响，以期为原发性肝癌患者的临床用药提供一定参考依据。

1 资料与方法

1.1对象 选取2016年1月至2018年10月在北京医院国家老年医学中心接受治疗的98例老年原发性肝癌患者作为研究对象，按照治疗方案分为对照组42例和观察组56例。患者均经病理学确诊为原发性肝癌，且处于疾病的中晚期，年龄≥60岁；并排除急慢性感染、合并血液系统疾病、自身免疫系统疾病、存在相关药物治疗禁忌证、严重心、肺、肾功能不全、资料不全等患者。对照组男28例，女14例，年龄60～78岁，平均(65.9±8.3)岁；TNM分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期12例。观察组男38例，女18例，年龄60～76岁，平均(66.3±8.2)岁；TNM分期：Ⅲ期40例，Ⅳ期16例。两组基线资料比较无统计学差异(P均>0.05)，均衡性好，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组给予TACE治疗：经股动脉穿刺导管至肝动脉，然后行数字减影血管造影(DSA)检查以充分了解肝脏内供血情况，由穿刺导管灌注奥沙利铂80～100 mg+表阿霉素10～20 mg+5-氟尿嘧啶0.5～1.0 g，化疗药物的具体剂量由肿瘤病灶的实际大小、患者体表面积、肿瘤的血供情况等因素综合决定，栓塞剂采用碘油。观察组在对照组基础上给予斑螯酸钠维生素B6辅助治疗，给药方案：斑螯酸钠维生素B6注射液30 ml+5%葡萄糖注射液 250 ml静滴，1次/d，连续应用3 w。

1.3疗效评价及观察指标 疗程结束后4 w，采用改良实体瘤疗效评价标准(RECIST)进行原发性肝癌的近期疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和恶化(PD)，其中CR和PR病例均为近期治疗有效。患者所有目标病灶的动脉期强化区域消失为CR；病灶强化区域的直径至少减少30%为PR；介于PR和PD之间为SD；病灶强化区域的直径至少增加20%，或者出现新病灶为PD。治疗过程中，观察比较两组毒副反应发生情况。分别于治疗前及治疗后(疗程结束时)抽取受试者静脉血，分离血清，比较糖链抗原(CA)724、CA242、甲胎蛋白(AFP)及bFGF、VEGF水平。

1.4统计分析 采用SPSS19.0软件行t及χ2检验。

2 结 果

2.1近期疗效比较 观察组近期治疗总有效率(87.5%，CR 19例，PR 30例，SD 5例，PD 2例)高于对照组(71.4%，CR 5例，PR 25例，SD 8例，PD 4例)，组间比较有统计学差异(χ2=3.97,P=0.04)。

2.2治疗前后肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组血清CA724、CA242、AFP水平比较无统计学差异(P均>0.05)。治疗后，两组CA724、CA242、AFP水平均明显降低(P均<0.05)；与对照组相比，观察组上述指标水平降低更明显(P均<0.05)。见表1。

2.3毒副反应比较 治疗过程中，观察组胃肠道反应、骨髓抑制发生率明显低于对照组(19.6% vs 45.2%，12.5% vs 28.6%，P均<0.05)，而观察组与对照组手足综合征、高血压、皮疹发生率比较无统计学差异(30.4% vs 23.8%,21.4% vs 19.0%,16.1% vs 16.7%;P均>0.05)。

2.4治疗前后bFGF、VEGF水平比较 治疗前，两组血清bFGF、VEGF水平比较无统计学差异(P均>0.05)。治疗后，两组上述指标水平明显降低(P均<0.05)；与对照组相比，观察组bFGF、VEGF水平降低更明显(P均<0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较

1)与治疗前相比；2)与对照组治疗后相比:P<0.05；下表同

表2 两组治疗前后bFGF、VEGF水平比较

3 讨 论

临床上，对于接受TACE治疗的中晚期肝癌患者，常给予其他辅助治疗，以达到提高疗效、减少毒副反应的目的〔5～7〕。斑螯酸钠维生素B6由斑螯酸钠与维生素B6配制而成，其中斑螯酸钠是斑螯酸与氢氧化钠共热时水解生成的产物，具有诱导肿瘤细胞凋亡、提高机体免疫力等作用〔8〕。在肿瘤治疗过程中，动态观察肿瘤标志物水平能够反映治疗的效果及疾病预后。CA724是一种黏蛋白样高分子量糖蛋白，是一个非特异性肿瘤标志物，其水平能够反映肿瘤组织的发生及分化程度等〔9〕。CA242是与肿瘤相关的唾液酸化的糖蛋白抗原决定簇，在诊断消化系统肿瘤方面具有一定的灵敏性和特异性，其水平的动态变化能够反映肿瘤治疗的效果〔10〕。AFP是原发性肝癌最常用的肿瘤标志物，其水平在原发性肝癌患者中显著升高，且其动态变化在评估原发性肝癌疗效方面具有较高的实用价值〔11〕。本研究结果表明斑螯酸钠维生素B6辅助治疗能够进一步提高TACE治疗老年原发性肝癌的近期疗效，并减少毒副反应发生。分析原因，斑螯酸钠具有直接杀死肿瘤细胞、抑制DNA、RNA代谢、控制缓解癌变发展和提高机体免疫力的作用；而维生素B6具有减轻恶心、呕吐等胃肠道反应的作用，从而能够提高原发性肝癌的近期疗效，减少毒副反应发生。研究显示〔12〕，TACE治疗可能促使bFGF、VEGF等生长因子活化，诱导肿瘤新生血管形成，导致肿瘤的复发和转移。bFGF属于成纤维细胞生长因子，是一种强有力的促血管生成剂，对肿瘤间质血管的新生和侵袭过程具有重要作用〔13,14〕。VEGF是体内作用最强、特异性最高的一种血管生长因子，主要通过选择性作用于血管内皮细胞参与肿瘤血管新生过程，且与肿瘤的侵袭、转移等生物学行为密切相关〔15,16〕。因此，在TACE治疗同时抑制肿瘤血管形成，对原发性肝癌的治疗具有积极临床意义。本研究结果表明斑螯酸钠维生素B6抑制肿瘤血管新生具有更明显的优势，这也可能是该药物辅助治疗提高原发性肝癌近期疗效的一个重要作用机制。