306例老年痴呆患者ApoE基因多态性及Hcy水平回顾性分析

史玉玲

(北京市第六医院 检验科,北京100007)

老年痴呆是指临床上一组慢性获得性进行性智能减退为主要特征的精神障碍综合征。其发生多缓慢隐匿，病因目前尚未明确[1]，尚缺乏有效的临床诊断指标，目前全球有3500万痴呆症患者，75%以上为阿尔茨海默病，随着全球老龄化速度的加快，预计到2050年老年痴呆患者数量将突破1.5亿[2]，因此痴呆的早期干预和控制相关危险因素，延缓其发生和发展显得尤为重要。目前临床上普遍认为载脂蛋白E(ApoE)基因多态性是老年痴呆典型的遗传易感因素[3-6]，除此以外，高同型半胱氨酸血症也被认为可以损伤神经细胞，导致大脑认知功能减退[7]从而诱发老年痴呆的发生。本研究旨在回顾性分析探讨近年来老年痴呆患者ApoE基因型的分布情况及血清Hcy水平试图寻找痴呆患者与Hcy之间潜在的联系。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究以2015年8月-2018年8月协和医院神经科、内科就诊和住院患者的临床资料为研究对象，从中筛选出痴呆患者306例进行回顾性分析。入组患者男性136例，女性170例，年龄31-89岁，平均(70.42±10.54)岁。对照组随机选自健康体检者96例，其中男性44例，女性52例，年龄45-85岁，平均(62.84±10.04)岁。

1.2 研究方法

1.2.1血浆Hcy浓度测定 采用Siemens Dimension系列全自动生化免疫分析仪分析Hcy浓度。

1.2.2ApoE基因多态性检测 应用BIO-RAD T100 Thermal Cycler PCR仪等位基因特异PCR法检测ApoE基因型。

2 结果

2.1 两组ApoE基因型分布及基因频率比较

由表1可见，痴呆组与对照组ApoE基因型均以ε3ε3型最为常见，其中痴呆组ε3ε4、ε4ε4两种基因型高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。在基因频率比较中，两组中ε3等位基因频率所占百分比均为最高，ε4等位基因频率痴呆组明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 痴呆组和对照组ApoE基因型分布

表2 痴呆组和对照组ApoE的等位基因频率(%)

*OR：ε4携带者患痴呆的比值比，即痴呆组中ε4携带者人数与非ε4携带者人数的比值除以对照组中ε4携带者人数与非ε4携带者人数的比值。(CI：95%可信区间)

2.2 两组Hcy水平不同年龄分布情况比较

对照组和痴呆组Hcy水平分别为(8.35±2.82) μmol/L、(16.93±3.04) μmol/L，两组间差异有统计学意义(P<0.05),提示Hcy水平是痴呆发生的危险因素。

由表3可见，60-70岁年龄组痴呆的发生率为23.86%，70-80岁年龄组痴呆的发生率近乎翻倍的趋势增长，为42.48%，80岁人群的患病率又降至14.71%。提示痴呆患者主要以70-80岁(42.48%)为主要发病年龄，并且Hcy水平随着年龄增加呈不断升高趋势。

表3 不同年龄组Hcy水平分布

2.3 早发型与迟发型Hcy水平比较

痴呆按照发病年龄可分为早发型和晚发型两种，国际上一般将发生在65岁之前的痴呆归为早发型痴呆，发生在65岁之后归为晚发型。本实验研究分别以痴呆组和对照组按照发病年龄做统计分析，由表4可见，痴呆组以迟发型为主要分布占67.65%，痴呆组早发型Hcy水平15.31±5.74 μmol/L低于迟发型Hcy水平17.70±6.04，差异有统计学意义(P<0.01)。

表4 早发型与迟发型Hcy水平比较

2.4 Hcy水平与ε4等位基因相关性分析

由表5可见，与对照组相比，痴呆组早发型携带ε4等位基因组和迟发型携带ε4组Hcy水平均高于对照组，痴呆组早发型非携带ε4等位基因组和迟发型非携带ε4组Hcy水平均高于对照组。其中，痴呆组早发型非携带ε4等位基因组的Hcy水平为(14±3.37) μmol/L，明显低于痴呆组早发型携带ε4等位基因组Hcy水平(18.06±8.27) μmol/L,差异有统计学意义(P<0.05)。而痴呆组迟发型非携带ε4等位基因组的Hcy水平为(17.81±5.47) μmol/L与痴呆组迟发型携带ε4等位基因组Hcy水平(17.59±6.44) μmol/L,差异不具有统计学意义(P>0.05)。

表5 ε4等位基因与非含ε4等位基因Hcy水平分布

3 讨论

载脂蛋白E(ApoE)是血浆中的一种含299个氨基酸残基的分泌性糖蛋白，其编码基因位于第19号染色体上，约34 kDa，包含4个外显子和3个内含子[8]，在体内脂质代谢和神经系统发育及损伤修复过程中均起着重要作用。本实验研究回顾性分析近年来不同年龄段痴呆的发病情况，在60-70岁人群中痴呆的发生率为23.86%，70-80岁人群痴呆的发生率近乎翻倍的趋势增长，为42.48%，80岁人群的患病率又降至14.71%，并且Hcy水平随着年龄增加不断升高。老年痴呆按照发病年龄可分为早发型和晚发型两种，本实验研究分别以痴呆组和对照组按照发病年龄做统计分析，痴呆组以迟发型为主要分布占67.65%，与痴呆的主要发病人群为70-80岁老年人结果相符。与对照组相比，痴呆组早发型和迟发型Hcy水平均明显增高，差异有统计学意义(P<0.01)，同时痴呆组早发型Hcy水平(15.31±5.74) μmol/L低于迟发型Hcy水平(17.70±6.04) μmol/L，差异有统计学意义(P<0.01)。提示伴随着Hcy 的逐渐升高，高同型半胱氨酸血症可能是老年痴呆的另一危险因素。

Hcy为含硫氨基酸，是半胱氨酸和蛋氨酸和谷胱甘肽代谢过程的中间产物， Hcy作为硫醇基可以自氧化产生过氧化氢和其它活性氧，导致氧化应激[9-11]。近年来，Hcy作为一种独立危险因素已在多种疾病的诊断与治疗中得到肯定。而ApoE ε4是痴呆的易感基因，是其重要生物学危险因子之一，本研究结合Hcy、携带ε4等位基因这两个危险因素，探讨与发生认知功能障碍的风险时发现存在交互作用。研究结果显示，与对照组相比，早发型非携带ε4等位基因痴呆患者的Hcy水平明显低于迟发型非携带ε4等位基因痴呆者，差异有统计学意义。早发型携带ε4等位基因痴呆患者的Hcy水平与迟发型携带ε4等位基因痴呆者差异不具有统计学意义。提示在小于65岁人群中同时进行Hcy水平和ApoE基因型检测可更好地进行痴呆危险因素和病情转归的评估，以便能及早地干预Hcy水平升高，特别是在携带ε4等位基因的患者中，从而达到预防、减少痴呆发生、延缓疾病进展的目的。