不同剂量咖啡因防治早产儿呼吸暂停的Meta分析

崔娜娜，娄 丹

(河南科技大学临床医学院，河南科技大学第一附属医院儿科，河南 洛阳 471003)

呼吸暂停是早产儿尤其是极低出生体重儿出生不久在临床中的常见症状。近年来，随着高龄产妇数量增加，极低或超低出生体重儿入院率逐年增高。在早产儿中以原发性呼吸暂停为主，出生胎龄、体重越大，早产儿呼吸暂停(apnea of prematurity，AOP)发生率越低[1]，反复多次呼吸暂停可引起缺氧缺血性表现[2]，如低氧血症、肺出血、脑损伤、多器官功能损害等，遗留不同程度的神经功能异常，影响生还者生活质量。自Aranda等[3]1977年第一次报道咖啡因治疗AOP已有40余年，但咖啡因最佳治疗剂量仍未统一。基于此，本研究对不同剂量咖啡因治疗AOP的疗效及安全性进行Meta分析，以期得出循证依据进一步指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以“caffeine”“caffeine citrate”“methylxanthine”“infant”“newborn”“premature”“apnea”及“咖啡因”“早产儿”“呼吸暂停”为主题词，分别检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普、中国生物医学等数据库，时限从建库至2018年5月31日，检索方式采用主题词和自由词相结合，辅以手工检索。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型为随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)；②确诊或发生呼吸暂停倾向的早产儿(胎龄<34周，除先天畸形)；③有明确的干预措施及结局指标；④文献质量为中等以上；⑤文献语种限中英文。排除标准：①内容雷同、重复发表的文献；②无法提取原始数据且索取无果，数据计算有误或质量较差的文献；③综述类、非试验性文献。

1.3 数据提取 由两名评价者按照计划书独立完成文献的初筛、全文筛并提取资料，产生分歧时，通过讨论或由第三方判断或仲裁，内容包括文献的特征(第一作者、发表时间、国籍、试验设计方法)、研究对象的特征(例数、性别、胎龄、出生体重等)、干预措施和结局指标。

1.4 质量评价 应用Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估”工具，从随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源6个方面对每一项研究做出“低风险”“高风险”“不清楚”的判断。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)及95%置信区间(confidence interval,CI)作为效应指标，计量资料用均数差(mean difference，MD)及95%CI作为效应指标，或运用罗德惠等[4]提出的公式进行转化，检验水准α=0.05。采用χ2检验进行异质性检验，根据P值及I2统计量判断异质性大小，若I2<50%，P>0.1，异质性可接受，采用固定效应模型；反之，提示异质性明显，探讨异质性来源，采用随机效应模型，并绘制漏斗图识别分析发表性偏倚。

2 结 果

2.1 检索结果 根据制订的检索策略，共检索出2 355篇文献，按照纳入排除标准，最终纳入10篇RCTs[5-14]，文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献基本信息 纳入10篇RCTs(6篇英文[5-10]，4篇中文[11-14])中共有904例早产儿(高剂量组445例，低剂量组459例)，其中有3篇文献[6,12,14]是咖啡因与氨茶碱疗效的比较。有5篇[6,7,9-10,12]低剂量组高于标准剂量(负荷量20 mg/kg，维持量5 mg/kg)；4篇[8,11,13-14]低剂量组为标准剂量；1篇[5]高、低剂量组均低于标准剂量。其中并发症包括脑室出血、新生儿坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病、脑室周围白质软化、动脉导管未闭和脓毒症,见表1。

图1 文献筛选流程图

2.3 纳入文献偏倚风险评估 纳入的10项研究均采用了随机方法，其中5项研究[7-8,11-13]描述了随机序列产生的方法、6项研究[6-11]使用了分配隐藏方案、5项研究[7-11]提及对参与实施者实施盲法、3项研究[7-8,11]提及结果评定盲法、4项研究[7-10]数据报告完整，见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 主要结局 包括出院前死亡、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)发生及拔管失败。6篇文献[8-13]报道了患儿出院前死亡情况，其中高剂量组32例和低剂量组40例，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.91)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示高剂量组与低剂量组比较未降低患儿出院前死亡的风险(RR=0.81，95%CI0.52～1.25，P=0.34)，见图3。7篇文献[8-14]报道了BPD发生率，高剂量组96例，低剂量组130例，研究间无异质性(I2=0%，P=0.86),采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示与低剂量组相比，高剂量组可显著降低BPD的发生风险(RR=0.76，95%CI0.62～0.95，P=0.01)，见图4。6篇文献[7-8,10-13]报道了拔管失败情况，高剂量组63例，低剂量组118例，各研究间无异质性存在(I2=0%，P=0.70)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与低剂量组相比，高剂量可降低拔管失败的风险(RR=0.53，95%CI0.41～0.69，P﹤0.000 01)，见图5。

表1 纳入文献的基本信息

RCTs：随机对照试验；剂型：1 mg/kg(caffeine citrate)=0.5 mg/kg(caffeine)，文章中咖啡因均指枸橼酸咖啡因；-：未提及；结局：①病死率；②支气管肺发育不良发生率；③拔管失败率；④呼吸支持(机械通气、持续正压通气、氧疗)；⑤呼吸暂停次数及天数；⑥并发症(脑室出血、新生儿坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病、脑室周围白质软化、动脉导管未闭和脓毒症)；⑦不良反应(心动过速、喂养不耐受、高血压、高血糖、电解质紊乱、体重增加)。文献结局中出现⑥⑦中1或1个以上即满足

图2 纳入研究RCTs的偏倚风险评价

2.4.2 次要结局

2.4.2.1 呼吸暂停累计次数及天数 与低剂量组相比，高剂量组咖啡因可明显减少患儿呼吸暂停累计发生次数(MD=-5.90，95%CI-7.01～-4.79，P﹤0.000 01)及天数(MD=-1.60，95%CI-2.95～-0.24，P=0.02)，在呼吸暂停天数方面，各研究[7-8,10]间存在较高的异质性(I2=78%，P=0.01)，使用随机效应模型分析，异质性可能来自原始文献中纳入标准的不同，去除研究[10]后，则无异质性。呼吸暂停次数的研究间异质性可接受(I2=49%，P=0.12)，采用固定效应模型分析。

2.4.2.2 呼吸支持时间 与低剂量咖啡因组相比，高剂量组可缩短患儿持续正压通气时间(P﹤0.000 01)

及氧疗时间(P﹤0.000 01)。关于机械通气方面，纳入研究间存在较高的异质性(I2=68%，P=0.004)，使用随机效应模型分析，去除研究[7]后则无异质性，异质性可能与原始文献中纳入标准不同，分析结果显示，两组在缩短机械通气方面差异无统计学意义(MD=-0.93，95%CI-1.90～0.04，P=0.06)。见表2。

图3 高剂量与低剂量咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的出院前死亡率Meta分析

图4 高剂量与低剂量咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的支气管肺发育不良发生率Meta分析

图5 高剂量与低剂量咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的拔管失败率Meta分析

表2 高剂量与低剂量咖啡因治疗AOP患儿呼吸支持的Meta分析

AOP：早产儿呼吸暂停

2.4.2.3 并发症 各并发症的原始文献间同质性好(I2=0%，P>0.1)，使用固定效应模型进行分析，但动脉导管未闭的研究间存在中度以上异质性(I2=64%，P=0.10)，使用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，与低剂量组相比，高剂量组未见增加相关并发症的发生风险(均P>0.05)。见表3。

表3 高剂量与低剂量咖啡因治疗AOP患儿的并发症Meta分析

AOP：早产儿呼吸暂停

2.4.2.4 不良反应 各不良反应的原始文献间同质性较好，使用随机效应模型分析，结果显示与低剂量组相比，高剂量组可增加心动过速(>180次/min)(P=0.00 01)和喂养不耐受(P=0.03)的发生风险，而两组其他不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.5 发表偏倚 以报道BPD的7篇文献[8-14]检验是否存在发表偏倚，漏斗图不对称，提示存在一定程度的发表偏倚。见图6。

3 讨 论

3.1 疗效分析 在呼吸系统方面，咖啡因主要通过对腺苷受体的中枢抑制发挥作用，刺激延髓呼吸中枢，提高对CO2的敏感性，增强膈肌运动功能，增加每分通气量，改善低氧血症[15]，同时咖啡因具有抗炎症介质作用[16]。本研究Meta分析结果提示，高剂量组可显著降低拔管失败及BPD发生风险，而对于减少呼吸暂停次数、天数及缩短呼吸支持时间等有临床意义，但应慎重，因此类资料呈非正态分布。Steer等[7]研究表明胎龄<32周的早产儿拔管时，高剂量咖啡因具有减少呼吸暂停发生的短期益处。但高剂量组进行分组分析主要结局时，并未发现各组间存在明显差异。

表4 高剂量与低剂量咖啡因治疗AOP患儿的不良反应Meta分析

AOP：早产儿呼吸暂停；a安静状态下心率>180次/min；b安静状态下心率>200次/min

图6 BPD发生率纳入文献发表偏倚评估

3.2 安全性分析 高、低剂量咖啡因相比未发现在死亡、并发症及不良反应(除心动过速及喂养不耐受)方面有临床意义，但该研究发现高剂量咖啡因可增加心动过速(>180次/min)发生的风险，尤其在高剂量：负荷量40 mg/kg，维持量20 mg/kg；低剂量：负荷量20 mg/kg，维持量10 mg/kg时(P<0.05)，而在心率>200次/min时则无意义，这可能与每项研究中定义、样本量少有关，但上述结果对临床医师决定停止咖啡因无影响。另外，高剂量咖啡因可引起患儿喂养不耐受，Lane Andrew等[17]提示早产儿服用咖啡因6 h后可能减少内脏血流，但Lundstrøm等[18]发现咖啡因只引起成人脑血流减少，而早产儿予以维持量(10 mg/kg)则不会降低平均动脉压。Hoecker等[19]指出高剂量咖啡因可降低肠道血流速度，但本研究并未发现高剂量咖啡因增加新生儿坏死性小肠结肠炎发生风险。Vesoulis等[20]发现高剂量(80 mg/kg)咖啡因与低剂量(30 mg/kg)相比可增加早产儿癫痫的风险，未发现呼吸系统方面有益结果，但本研究中原始文献未报道相关结果，提示未来选择咖啡因剂量的研究应包括持续脑电图的检测。

3.3 远期影响分析 咖啡因具有脑白质的保护作用[21]。但Vesoulis等[20]指出高负荷剂量咖啡因可降低大脑的血流速度。研究提示每天稍高剂量的咖啡因有助于极低出生体重儿神经发育[22]。有研究对287名早产儿随机接受咖啡因(维持量20 mg/kg或5 mg/kg)治疗，通过Griffiths智力发育量表评估1岁时认知、气质以及2岁时行为发育，结果显示两组间气质和行为评分差异无统计学意义，而高剂量组认知发育评分显著高于低剂量组，且发现在6周龄时主要脑部异常(RR=0.43，95%CI0.16～1.20，P=0.11)无临床意义，而高剂量组在纠正年龄12月龄时总发育商评分(MD=4.40，95%CI0.52～8.28，P=0.03)具有明显优势[8]。有文献探究了高剂量咖啡因对远期脑白质显微结构的影响，利用磁共振成像和神经评估量表比较2岁时患儿神经发育，结果表明高低剂量咖啡因对患儿2岁时的神经发育无差异，也未减少脑白质的损伤[14]。Firman和Gray[23]对218例早产儿(<28周)予以咖啡因(高剂量：负荷量80 mg/kg，维持量20 mg/kg；低剂量：负荷量20 mg/kg，维持量20 mg/kg)干预至纠正年龄34～36周，出院前进行常规颅脑超声检查和神经运动行为评估，结果表明高剂量组未发现小脑出血和神经系统异常，并对部分患儿(高剂量组86例，低剂量组42例)随访2年，两组在语言或运动得分、神经感觉运动发育评估或脑瘫发病率方面无差异。神经系统异常与早产程度(出生体重、胎龄及围生期其他危险因素)也相关[24-25]。因此，咖啡因剂量对早产儿神经系统的影响仍需更多的研究来证实。

本研究Meta分析表明高剂量咖啡因(负荷量 20～80 mg/kg，维持量 10～30 mg/kg)能促进AOP患儿拔管、减少BPD和呼吸暂停的发生，缩短呼吸支持时间，对神经系统的远期作用仍未明确，但应注意发生心动过速(>180次/min)及喂养不耐受的风险。高剂量组咖啡因具有较好的临床疗效及安全性，但由于本研究存在纳入文献数量少、样本量不足、干预剂量及纳入标准和结果评估不同、结局报道不完整、更新的多中心临床试验少、人种不同等局限，偏倚评估风险的存在使整个研究质量下降。本研究存在一定程度的发表偏倚，可能与本研究纳入的研究篇数少，所用资料均为已发表的文献，缺乏灰色文献或其他传统文献来源的证据等有关，建议以后的研究尽可能查全，并加强对阴性研究结果的重视。临床工作者要据临床情况慎重决定咖啡因的安全剂量，关于咖啡因防治AOP的最佳剂量范围仍需临床中大样本、多中心的RCTs研究来证实。