乌司他丁联合右美托咪定对高龄髋部骨折患者炎症反应和术后肺部并发症的影响

吴 洁，马艳辉，姚东旭，贾 宾，徐 娜，王天龙

(首都医科大学宣武医院麻醉手术科，北京 100053)

老年髋部骨折的发生率逐渐增加，而且髋部骨折术后并发症发生率和病死率亦较高[1]。术后肺部并发症是老年髋部骨折患者死亡的主要因素之一[2]，而高龄则是老年髋部骨折术后肺部并发症发生的重要危险因素[3]。研究表明,髋部骨折及手术引起的失控性炎症反应综合征是导致肺脏损害的重要因素[4]，因此，围术期有效抗炎可能对降低老年尤其是高龄髋部骨折患者术后肺部并发症发生率有重要意义。乌司他丁为广谱蛋白酶抑制剂，可抑制多种炎症因子的释放，具有器官保护功能[5]。右美托咪定为新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，亦被证实具有抗炎作用[6]。研究显示乌司他丁与右美托咪定联合用药的抗炎作用优于单独使用[7]。因此，本研究拟探讨乌司他丁联合右美托咪定抗炎处理对高龄髋部骨折患者术后肺部并发症的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月至2018年6月就诊于首都医科大学宣武医院的100例高龄髋部骨折患者为研究对象。采用随机数字法分为对照组和试验组，各50例。试验组男19例、女31例，年龄80～96岁，平均(84±3)岁；体重45～90 kg，平均(62±11) kg；身高140～180 cm，平均(162±10) cm；术前等待时间1～4 d，平均(3.5±0.8) d。对照组男21例、女29例，年龄80～91岁；平均(83±3)岁；体重45～80 kg，平均(59±10) kg；身高140～180 cm，平均(164±12) cm；术前等待时间1～4 d，平均(3.3±0.9) d。两组患者的一般资料、术前等待时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经首都医科大学宣武医院医学伦理委员会批准(临研审：〔2015〕034号)，患者均签署了知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：入院经X线检查诊断为髋部骨折(股骨颈或股骨粗隆间骨折)并拟行手术治疗的患者，年龄80～100岁，美国麻醉医师协会分级Ⅱ～Ⅳ级，男女不限。排除标准：体质指数>30 kg/m2或<18 kg/m2，病理性骨折或合并其他部位骨折，对酰胺类局部麻醉药(利多卡因、布比卡因和罗哌卡因)、乌司他丁、右美托咪定过敏，椎管内麻醉禁忌，术前已合并严重肺部疾病(如慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、支气管扩张、哮喘)，痴呆，肾功能不全，慢性心功能不全，Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞，病态窦房结综合征，术前等待时间(入院至手术时间)>5 d，患者拒绝加入本项研究。

1.3 方法 试验组建立静脉通路后，静脉给予乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司生产，批号：031607194)(10 000 U/kg加0.9% NaCl注射液溶至20 mL)，15～20 min内输注完成。同时以0.3 μg/(kg·h)速率输注右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号：16111632)(200 μg加0.9% NaCl注射液溶至50 mL)至术毕前10 min。对照组输注等容量0.9% NaCl注射液。所有患者侧卧(患侧在上)实施椎管内阻滞，于L2～3或L3～4间隙穿刺行腰硬联合麻醉，蛛网膜下腔注入0.5%布比卡因1.0～1.5 mL，注药时间35～40 s，推注后向硬膜外腔置导管3 cm，术中根据需要经硬膜外导管给予2%利多卡因3 mL/次，维持麻醉平面T10左右。术中持续输注小剂量去甲肾上腺素[0.03～0.05 μg/(kg·min)]维持患者平均动脉压不低于基础血压20%。术中采取保温措施，维持患者体温于36～37 ℃。术毕拔除硬膜外导管。所有患者术后48 h内采用患者自控静脉镇痛，镇痛方案为舒芬太尼1 μg/kg+盐酸昂丹司琼8 mg加0.9% NaCl注射液稀释至100 mL。镇痛泵参数设置：背景剂量2 mL/h，单次追加剂量1 mL，锁定时间10 min。

1.4 观察指标和判断标准 术中常规监测心电图、心率、无创血压、有创动脉压、脉搏氧饱和度，记录麻醉时间、手术时间、术中补液量、出血量、尿量及术中输注异体血情况。分别于麻醉开始前(T1)、手术结束即刻(T2)、术后24 h(T3)、术后72 h(T4)抽取静脉血2 mL，室温静置2 h后，离心(3 000 r/min，离心半径12.9 cm)15 min后取上清液，-80 ℃冻存，用于检测血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和白细胞介素(interleukin，IL)-8水平。术后肺部并发症发生情况包括肺感染、呼吸衰竭及肺栓塞。肺感染诊断标准[8]：①发热(体温≥38 ℃，持续超过24 h)或白细胞计数≥10×109/L。②有下列症状之一。呼吸急促(呼吸频率≥25次/min，持续超过24 h)，咳嗽伴痰量增多，颜色改变。③新出现肺部体征(啰音，呼吸音减弱或管样呼吸音)，低氧血症，并排除心源性因素。④有实验室或X线证据之一。胸部X线片新出现的浸润实变，肺不张影像或痰培养发现病原菌。当①②③同时出现或①②③至少1个出现并有④时。呼吸衰竭诊断标准[9]：术后无创呼吸支持≥48 h或气管插管呼吸机支持48 h。肺栓塞诊断标准[9]：由呼吸科医师通过症状、胸部X线、血气分析、呼吸末二氧化碳分压做出诊断。

2 结 果

2.1 两组患者术中情况的比较 两组患者麻醉时间、手术时间、术中补液量、出血量、尿量、术中输异体血比例比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组高龄髋部骨折患者术中情况比较

对照组：采用0.9%NaCl注射液；试验组：采用乌司他丁联合右美托咪定；a为χ2值,余为t值

2.2 两组患者不同时点间TNF-α和IL-8水平比较 与T1比较，两组T2～4时点血清TNF-α和IL-8水平升高(P<0.05)。试验组T3、T4时点血清TNF-α水平低于对照组(P<0.05)，其余时点差异无统计学意义(P>0.05)。试验组T2～4时点血清IL-8水平低于对照组(P<0.05)，其余时点差异无统计学意义(P>0.05)。两组TNF-α和IL-8组间、不同时点间、组间和不同时点间交互作用比较差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 两组高龄髋部骨折患者不同时点间血清TNF-α、IL-8水平比较

组别例数TNF-αT1T2T3T4对照组5037±950±13a70±20a65±12a试验组5034±949±10a50±21ab48±14ab 组间F=24.091 P<0.001 时点间F=110.974 P<0.001 组间·时点间F=21.908 P<0.001组别例数IL-8T1T2T3T4对照组5045±882±16a90±13a75±12a试验组5042±964±12ab72±11ab59±13ab 组间F=66.149 P<0.001 时点间F=300.163 P<0.001 组间·时点间F=15.859 P<0.001

TNF-α：肿瘤坏死因子α；IL-8：白细胞介素8；对照组：采用0.9% NaCl注射液；试验组：采用乌司他丁联合右美托咪定；T1：麻醉开始前；T2：手术结束即刻；T3：术后24 h；T4：术后72 h；a与T1比较，P<0.05；b与对照组比较，P<0.05

2.3 两组患者术后肺部并发症发生情况比较 两组高龄髋部骨折患者术后肺部并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组高龄髋部骨折患者术后肺部并发症

对照组：采用0.9% NaCl注射液；试验组：采用乌司他丁联合右美托咪定；a为校正χ2值

3 讨 论

尽管对老年髋部骨折患者采取了包括早期进行手术治疗、术前使用抗生素、营养支持、镇痛等多种临床措施，但老年髋部骨折患者术后1年病死率近30年没有明显差别，仍居高不下[10]。国外研究报道导致髋部骨折患者死亡的主要原因包括心血管系统、呼吸系统及神经系统因素[2]，而国内学者认为术后肺部并发症是引起老年髋部骨折患者术后死亡的主要原因[11]。

髋部骨折及手术打击可引起损伤组织线粒体DNA释放，促发炎症反应，导致机体免疫功能异常及远隔器官损伤(以肺损伤最常见)[12]。从全身炎症反应综合征分析老年骨折创伤后高并发症发生率与病死率的原因，尤其是远隔器官的肺脏并发症发生率较高，是近年来相关研究的重要进展之一[13]。研究显示，TNF-α与肺部炎症反应严重程度呈正相关[14]，且Sun等[15]研究表明TNF-α等细胞因子可以作为老年髋部骨折患者术后转归的预测因子。IL-8是一种强有力的中性粒细胞趋化和活化因子，被认为是导致肺部损伤的特异性细胞因子[16]。因此，本研究选择TNF-α及IL-8作为炎症反应指标。乌司他丁是从人尿液中分离纯化的蛋白酶抑制剂，能够抑制多种水解酶活性,研究表明其具有抗炎及肺保护作用[5]。依据参考文献[17]的研究方案，本研究试验组设置乌司他丁的剂量为10 000 U/kg。右美托咪定作为新型α2肾上腺素能受体激动剂，除发挥镇静、镇痛、抑制交感神经活性外，亦被临床研究证实具抗炎效应和肺保护作用[18]。郎宇等[19]采用初始剂量0.4 μg/(kg·h)输注10 min后改为 0.2～0.4 μg/(kg·h)用于老年患者椎管内麻醉术中，镇静有效、可行。本研究入选研究对象为高龄髋部骨折患者，因此术中右美托咪定的输注速度设为0.3 μg/(kg·h)，且不输注负荷剂量，以避免出现严重心动过缓。

本研究结果显示，两组术毕及术后血清TNF-α及IL-8水平均较麻醉前明显升高，表明手术创伤引起高龄髋部骨折患者术后明显的炎症反应。试验组经过乌司他丁联合右美托咪定抗炎处理后，血清TNF-α及IL-8水平在术后24 h及72 h时点均较对照组降低，表明乌司他丁联合右美托咪定具有很好的抗炎效果。徐丽等[7]研究显示乌司他丁联合右美托咪定能有效地抑制机体炎症反应，抑制围术期炎症因子的过表达，本研究结果与该研究一致。两者联合使用发挥抗炎作用的机制目前尚不明确，可能与抑制核因子κB的活化有关。此外，研究表明两者联合用药较单独使用乌司他丁或右美托咪定，血清炎症因子水平更低，提示两者具有协同作用[7,20]。但本研究并未单独设立乌司他丁组及右美托咪定组，因此不能证实乌司他丁与右美托咪定发挥抗炎作用是否具有协同作用，这也是本研究的局限性之一。此外，本研究结果显示，两组术后肺部并发症发生率比较差异无统计学意义，分析原因：一方面可能与本研究样本量较小有关；另一方面，本研究两组均采用了腰硬联合麻醉方式，患者为自主呼吸，避免气管插管及呼吸机通气，降低了术后肺部并发症发生率[21]，未显示出乌司他丁联合右美托咪定抗炎的优势。

综上所述，乌司他丁联合右美托咪定可有效抑制高龄髋部骨折患者的炎症反应，但未减少高龄髋部骨折患者术后肺部并发症的发生，有待进一步进行大样本、多中心研究。