健脾单元疗法改善强直性脊柱炎患者血小板参数及免疫炎症指标的数据挖掘研究①

方妍妍 刘 健 忻 凌 董文哲 文建庭 万 磊 纵瑞凯

(安徽中医药大学研究生院，合肥 230038)

强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)是早期表现为骶髂炎症的、慢性、进展性骨关节疾病，其病理变化多为炎性骨破坏和新骨形成，晚期多表现为脊柱竹节样融合，严重者可致残废，严重影响患者的日常生活及工作[1,2]。针对本病的治疗，现代医学主要应用非甾体消炎药(Nonsteroidal antiinflammatory drug,NSAIDS)、缓解风湿病情药(Disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDS)及生物制剂TNF-α拮抗剂等，其疗效存在局限性且副作用明显，而中医药多途径多靶点的治疗优势可以弥补其不足[3-4]。既往应用健脾单元疗法(新风胶囊联合辨证论治与芙蓉膏)治疗AS，对改善患者的症状、生活质量及心肺功能有显著疗效[5]。本文通过应用关联规则、随机行走模型和统计学方法，探讨健脾单元疗法对AS患者血小板参数及免疫炎症指标的影响，以期为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1研究对象 调取2012年6月至2017年7月于安徽中医药大学第一附属医院风湿科住院的强直性脊柱炎患者的电子病历资料共1 110例。AS患者入院后均签署知情同意书(住院患者的临床资料必要时纳入临床研究资料)，本次研究方案经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准后实施。纳入标准：①年龄18～60岁的AS患者；②符合2009年美国风湿病学会(ACR)修订的AS分类西医诊断标准[6]；③中医诊断符合国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》[7]；④全部纳入者均知情同意。排除标准：①妊娠期、哺乳期及有生育计划的患者；②其他血清阴性脊柱关节病者；③晚期脊柱强直、关节畸形者；④合并需用肾上腺皮质激素治疗的急性眼炎者；⑤合并有心脑血管等影响血小板改变者；⑥合并胃肠道疾病者。

1.2方法

1.2.1研究分组 实验组：服用安徽中医药大学第一附属医院的内服健脾特色制剂新风胶囊(皖药制Z20050062，3粒/次，3次/d)，使用频次前20味的中药(内服1剂/d)及外用特色制剂芙蓉膏(皖药制字Z20050068，本品和适量蜂蜜调成糊状，均匀敷盖于干净的病变部位，厚度2 mm左右，用纱布外敷并固定，每12 h换敷1次)；对照组：仅内服中药，1剂/d；以上治疗方案均2周为一个疗程(注：实验组及对照组原则上均使用中药及中药制剂，必要时临时使用非甾体类抗炎药)。

1.2.2资料调取 安徽省中医院信息中心自主研发的数据挖掘系统，从SQL Server数据库中，调取治疗有效的AS住院患者的电子病历信息。

1.2.3复杂网络技术 复杂网络是大量真实数据复杂系统的高度抽象，是描述个体之间的关系及系统的集体行为。从安徽中医药大学第一附属医院治疗AS患者的中药中，提取使用频次较高的20味。

1.2.4数据挖掘 分别求治疗前后血小板计数(PLT)、血小板压积(PCT)、血小板平均体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)、C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、免疫球蛋白A(IGA)、免疫球蛋白M(IGM)、免疫球蛋白G(IGG)、补体C3(C3)及补体C4(C4)的差值，其中PLT、PCT、ESR、CRP、IgA、IgM、IgG、C3、C4下降取值定义为“1”，不变或上升取值定为“0”。MPV、PDW上升取值定为“1”，不变或下降取值定为“0”。应用健脾单元疗法治疗的定为“1”，未应用的定为“0”。包括补充缺失数据，剔除错误数据。健脾单元药物与上述指标变化的关联规则应用SPSS Clementine 11.1 软件中的Aprior模块分析，关联规则置信度设为60%，支持度设为20%。采用SPSS21.0软件聚类分析探讨中药之间的关系。应用 ORACLE 10g工具评价免疫炎症指标的随机行走模型。

2 结果

2.1AS患者的一般情况 共检索治疗有效的AS患者1 110例，剔除不符合要求的病例后，分为两组，其中实验组435例，男性287例，女性148例，平均年龄(35.79±10.99)岁，平均病程(17.56±10.42)d；对照组490例，男性302例，女性188例；平均年龄(34.80±10.19)岁，平均病程(16.75±8.15)d。两组患者性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组的核心处方情况 取两组AS患者使用频次前20味中药，以甘草、陈皮、薏苡仁、茯苓、山药等健脾化湿药，丹参、红花、桃仁、鸡血藤、川芎等活血通络药，威灵仙、豨莶草、独活、透骨草、伸筋草等祛风除湿药，蒲公英、杜仲、烫狗脊、泽泻、牛膝等清热补肾药四类为主。经复杂网络技术分析，实验组核心处方为：甘草、陈皮、薏苡仁、丹参、红花、杜仲、茯苓、蒲公英、威灵仙、桃仁。见图1。对照组核心处方为：杜仲、甘草、丹参、薏苡仁、陈皮、茯苓、红花、威灵仙、山药、桃仁、蒲公英。见图2。

图1 实验组核心处方示意图Fig.1 Schematic diagram of core prescription in experimental group

2.3治疗前后两组实验室指标的比较 与治疗前比较，实验组及对照组PLT、PCT、ESR、CRP、IgA、IgG、C3、C4指标均下降，差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05)；两组间比较，实验组PLT、PCT、ESR、CRP、C3下降更明显，差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。见表1。

2.4实验组药物与指标关联分析 最小置信度设定为60%及最小支持度为20%。经Aprior 模块分析，结果见表2。新风胶囊&茯苓&丹参关联于PLT下降，新风胶囊&茯苓&薏苡仁关联于PCT下降，山药&蒲公英&桃仁关联于PDW上升，新风胶囊&杜仲&山药关联于MPV上升；新风胶囊&茯苓&陈皮关联于CRP下降，新风胶囊&蒲公英&威灵仙关联于ESR下降；新风胶囊&茯苓&丹参关联于C4下降，新风胶囊&芙蓉膏关联于C3下降，泽泻&威灵仙&杜仲关联于IgA下降。

图2 对照组核心处方示意图Fig.2 Schematic diagram of core prescription in control group

表1 治疗前后实验室两组指标的比较Tab.1 Comparison of laboratory indicators before and after treatment in two groups

Note：Compared with before treatment，1)P<0.05，2)P<0.01；comparison between groups after treatment，3)P<0.05，4)P<0.01.

2.5实验组中药的聚类分析 使用聚类分析实验组中药，能够发现药物之间的配伍关系。具体见图3。当欧式距离为20时，可将药物分为4类。第1类：红花、桃仁、丹参、陈皮、山药、薏苡仁、蒲公英、威灵仙、甘草。第2类：茯苓、泽泻、豨莶草。第3类：杜仲、狗脊。第4类：透骨草、伸筋草、独活、鸡血藤、川牛膝。

2.6随机行走模型 采用随机行走模型评价两组AS患者血小板参数PLT、PCT、免疫炎症指标C4、ESR、CRP的影响。两组患者PLT、 PCT、 C4、ESR、CRP分别有465、466、456、462、182、188、322、241、438、445次综合评价记录，患者好转或改善系数为0.169 9、0.096 6、0.186 4、0.147 2、0.565 9、0.531 9、0.338 5、0.332、0.422 4、0.352 8。其临床意义在于，患者综合指标每改善1分，需要行走5.89、10.36、5.36、6.79、1.77、1.88、2.95、3.01、2.37、2.83步，或者每正向行走一步，综合改善率为16.99%、9.66%、18.64%、14.72%、56.59%、53.19%、33.85%、33.20%、42.24%、35.28%，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.169 9、0.096 6、0.186 4、0.147 2、0.565 9、0.531 9、0.338 5、0.332、0.422 4、0.352 8为期望改善值。具体见表3，图4。

表2 实验组药物与指标关联分析Tab.2 Correlation analysis of drugs and indicators in experimental group

图3 健脾单元疗法药物的聚类分析Fig.3 Cluster analysis of spleen unit therapy drugs

表3 两组AS患者血小板参数及免疫炎症指标的随机行走模型评价Tab.3 Randomized walking model of platelet parameters and immune inflammation in AS patients of two groups

图4 两组AS患者随机行走模型评价Fig.4 Evaluation of random walk model in two groups of AS patientsNote: A.PLT;B.PCT;C.C4;D.ESR;E.CRP.

3 讨论

AS根据其病情特点，祖国医学将其归属于“痹证、大偻”范畴[8]。与中医理论“不通则痛”、“不荣则痛”不谋而和，本病之发病，不外乎本虚标实，其本虚体现在脾、肾，标实表现为湿热痰瘀[9]。(脾为湿土，居于中焦，为后天生化气血之根本。脾虚易内生湿邪，郁久化热，湿热胶着，病久成瘀[10]。肾为先天之根，后天脾虚生化乏源，无以滋先天，再者久病及肾，致肾虚血瘀[11]。痰瘀痹阻，复感外邪发而为病)。而现代医学AS确切的发病机制尚不明确，其主要属炎症性疾病。现代医学尚无特效治疗AS的药物，故发挥中医辨证论治的优势成为当务之急。

健脾单元疗法是安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科学科带头人刘健教授提出的治痹方案，主要由中医辨证论治联合内服特色制剂与外用特色制剂组成。其中，本院风湿免疫科常用的前20味中药主要以健脾化湿药、活血通络药、祛风除湿药和清热补肾药四类为主。安徽中医药大学第一附属医院的特色制剂，包括内服特色制剂新风胶囊及外用特色制剂芙蓉膏。新风胶囊(皖药制Z20050062)，由黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣组成，可健脾益气、化湿除痹、活血通络，在AS临床应用中取得良好疗效，且疗效安全可控[12-14]。芙蓉膏(皖药制字Z20050068)是由木芙蓉叶、藤黄、生南星、薄荷油、冬青油等研制的特色中药膏剂，临床应用中止肿、消炎等功效较为显著[15]。由表1可得，治疗后，实验组PLT、PCT、ESR、CRP、IgA、IgG、C3、C4指标较治疗前改善；对照组ESR、CRP、IgA、IgG、C3、C4指标亦下降；但实验组ESR、CRP、C3降低更明显。表2关联规则分析得出，新风胶囊&茯苓&丹参参与PLT下降及C4下降，新风胶囊&杜仲&山药参与MPV上升，山药&蒲公英&桃仁参与PDW上升，新风胶囊&茯苓&陈皮参与CRP下降，新风胶囊&蒲公英&威灵仙参与ESR下降，泽泻&威灵仙&杜仲参与IgA下降，新风胶囊&茯苓&薏苡仁参与PCT下降，新风胶囊&芙蓉膏参与C3下降关系密切。由图3健脾单元疗法的药物聚类可以得出：①红花、桃仁、丹参、陈皮、山药、薏苡仁、蒲公英、威灵仙、甘草常配伍使用；②茯苓、泽泻、豨莶草配伍多见；③杜仲、狗脊多配伍使用；④透骨草、伸筋草、独活、鸡血藤、川牛膝常共同配伍。随机行走模型是集概率论和耗散结构理论于一体的探索事物运动规律的方法[16]，随机行走模型的长程关联及数理概率论与人类疾病的发展规律类似，通过构建以西医实验室指标为基础的随机行走模型，为评价中医临床的综合疗效提供了方法。随机行走模型是否存在长程关联，其含义在于评价指标体系是否有效，其意义在于对中医临床中能否建立广泛认可且有效的综合指标体系提供依据。以长程关联为基础，通过计算随机行走累计波动值和随机行走点的比值即随机正向增率，来评价疗效的好坏[17]。随机行走分析结果显示，两组患者PLT、PCT、C4、ESR、CRP的随机波动幂律值均大于0.5，表明患者的血小板参数及免疫炎症指标的变化和患者接受的干预措施存在长程关联，即患者接受的治疗措施影响着患者血小板参数及炎症免疫指标的变化。健脾单元疗法在随机波动最大值、行走正向增长率、综合评价指标递增率、综合改善率、综合评价指标记录次数、期望改善值等方面均优于单纯中药组。反映了健脾单元疗法降低AS患者PLT、PCT、C4、ESR、CRP的确切作用。

综上，健脾单元疗法对强直性脊柱炎患者的血小板参数及炎症免疫指标的改善效果优于单纯中药治疗。