丁苯酞联合依达拉奉对血管性痴呆患者颅内动脉血流动力学及血清炎性因子的影响①

焦琳娜 郭艺华

(南方医科大学附属小榄医院神经内科，深圳 528415)

血管性痴呆(Vascular dementia,VD)是因脑血管病变引起的一种获得性认知损害障碍综合征，临床主要表现为认知、语言、记忆、计算力、判断力等认知功能减退，严重影响患者生活质量[1]。相关研究表明，血管性痴呆主要病理基础为脑组织低灌注、低代谢与结构受损，持续缺血缺氧状态会导致炎症反应的发生，进一步加重病情[2]。依达拉奉可快速通过血脑屏障、延缓神经细胞受损，丁苯酞软胶囊为我国具有完全知识产权的药物，可保护线粒体、抑制氧自由基产生、提高胆碱能神经功能[3，4]。两者联合应用效果值得肯定，但具体作用机制尚不十分清楚。本文以颅内动脉血流动力学、血清炎性因子为切入口，分析丁苯酞联合依达拉奉治疗血管性痴呆的临床疗效及可能作用机制。

1 对象与方法

1.1对象

1.1.1分组 选择2016年7月～2017年6月收治的104例血管性痴呆患者作为研究对象，采用前瞻性研究的方法随机分为观察组和对照组，各52例。观察组：男36例，女16例；年龄56～74岁，平均(64.23±7.24)岁；病程6～28个月，平均(20.12±3.24)个月；简易精神状态量表(Minimum mental state examination，MMSE)[5]评分10～20分，平均(16.54±2.45)分；合并疾病：冠心病12例，糖尿病14例，高血压18例。对照组：男38例，女14例；年龄55～72岁，平均(63.52±7.15)岁；病程6～24个月，平均(19.54±3.32)个月；MMSE评分10～20分，平均(17.02±2.52)分；合并疾病：冠心病10例，糖尿病13例，高血压15例。两组患者性别等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：①均符合贾建平等《神经病学》[6]中血管性痴呆诊断标准，且经头颅CR或MRI诊断确诊；②发病持续时间>3个月；③MMSE评分12～24分；④经医院伦理委员会批准，所有患者或家属均知情同意。排除标准：①严重心、肝、肾功能不全者；②其他类型痴呆者；③对本次研究药物过敏者；④中途退出或随访脱落者。

1.2方法

1.2.1给药方式 两组患者均给予血管性痴呆患者常规治疗，包括基础疾病治疗、常规抗凝、扩血管、纠正酸碱等电解质紊乱、改善脑氧代谢等。对照组同时给予依达拉奉(福建天泉药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20110090，规格10 ml∶15 mg)静脉滴注，30 mg加入100 ml 0.9%生理盐水，2次/d。观察组同时给予丁苯酞联合依达拉奉治疗。依达拉奉给药方式同对照组，丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药来有限公司，批准文号：国药准字H2005 0299，规格0.1 g×24粒)口服，0.2 g/次，3次/d。两组均以4周为一个疗程，连续治疗3个疗程。

1.2.2观察指标 ①临床疗效：参照《血管性痴呆诊断、辨证及疗效标准(研究用)》[7]，以MMSE评分增加率为疗效判断标准。显效：MMSE评分增加率>20%；有效：MMSE评分增加率≥12%且≤20%；无效：MMSE评分增加率<12%。②血流动力学：治疗前后，采用以色列RIMED公司Digi-Lite经颅多普勒血流分析仪、Digi-Lite IP神经超声系统检测颅脑中动脉收缩期血流速度(Vs)、平均血流速度(Vm)、搏动指数(PI)。③血清炎性因子：治疗前后，采集两组患者空腹静脉血4 ml取血清，采用酶联免疫法检测血清肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)、血浆转化生长因子-β(Transforming growth factor-β, TGF-β)含量。TNF-α ELISA试剂盒(批号151015)、IL-6 ELISA试剂盒(批号151520)、TGF-β ELISA试剂盒(批号151210)均购自深圳晶美生物工程有限公司。④不良反应：统计两组恶心、呕吐、头晕、皮疹等不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效 观察组有效率92.31%明显高于对照组76.92%(P<0.05)，见表1。

2.2血流动力学 治疗前，两组患者颅内动脉Vm等指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者颅内动脉Vm、Vs明显高于同组治疗前，搏动指数(Pulsatility index，PI)明显低于同组治疗前(P<0.05,P<0.01)，观察组患者颅内动脉Vm、Vs明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3血清炎性因子 治疗前，两组患者血清TNF-α等含量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者血清TNF-α、IL-6含量明显低于同组治疗前，TGF-β含量明显高于同组治疗前(P<0.05，P<0.01)，观察组患者血清TNF-α、IL-6含量明显低于对照组，TGF-β含量明显高于对照组(P<0.05,P<0.01)，见表3。

表1 两组血管性痴呆患者临床疗效比较[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy of two groups of vascular dementia patients[n(%)]

表2 两组血管性痴呆患者治疗前后颅内动脉血流动力学指标比较Tab.2 Comparison of intracranial artery hemodynamic parameters between two groups of vascular dementia patients before and after

Note：Comparision between before treatment and after treatment in observation group,t=7.481,11.441,4.687,1)P<0.05,2)P<0.01；Comparision between before treatment and after treatment in control group,t=3.120,5.382,2.019,3)P<0.05；Comparision of before and after treatment between two groups,t=4.048,5.867,4)P<0.05.

表3 两组血管性痴呆患者治疗前后血清因子含量比较Tab.3 Comparison of serum factor levels in patients with vascular dementia before and after

Note：Comparision between before treatment and after treatment in observation group,t=24.694,31.130,9.651,1)P<0.01；Comparision between before treatment and after treatment in control group,t=12.334,22.324,5.045,2)P<0.05,3)P<0.01；Comparision of before and after treatment between two groups,t=8.553,10.924,5.061,4)P<0.05,5)P<0.01.

2.4不良反应 观察组发生恶心呕吐2例，头晕2例，皮疹各1例；对照组发生恶心呕吐1例，头晕1例。均为轻度，不需要停药治疗。两组不良反应比较，差异无统计学意义(9.62% vs 3.85%)(χ2=1.378,P>0.05)。

3 讨论

随着我国老龄化时代的到来，血管性痴呆已成为仅次于阿尔海默病导致老年性痴呆的第二大原因，且发病率呈逐年上升的趋势，给家庭与社会带来沉重的经济负担[8]。血管性痴呆病程具有波动性和阶梯状加重的特点，也是目前唯一通过早期治疗能改善临床症状及预后的痴呆型疾病。相关研究表明，血管性痴呆患者脑组织灌注量减少、氧自由基增加且脑氧代谢率降低，改善脑血液循环、清除自由基和保障脑氧代谢需求是治疗关键[9,10]。

依达拉奉为一种强抗氧化剂和羟自由基清除剂，能快速通过血脑屏障(通过率高于60%)，一方面能够抑制神经细胞糖酵解导致的乳酸浓度升高，阻止脑细胞过氧化产生，另一方面能降低羟自由基浓度，拮抗缺血缺氧所致脑细胞损伤[11]。丁苯酞为芹菜籽提取后人工合成的消旋体，是一种具有脂溶性的自由基清除剂，可通过抑制花生四烯酸及其代谢产物等发挥抗血小板聚集、改善微血管痉挛和提高脑局部血液循环等作用，而且丁苯酞具有保护线粒体的功能，能激发脑皮质超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化物酶等线粒体活性，抑制低灌注区域神经元损伤[12]。动物实验研究证实，丁苯酞预处理可通过脑缺血再灌注损伤模型大鼠线粒体抑制神经元损伤[13]；韦俊杰等[14]报道，丁苯酞能够通过上调脑缺血再灌注损伤模型大鼠脑血管内皮生长因子、血管生成素-1表达预防再灌注损伤。临床研究表明，丁苯酞联合依达拉奉应用于急性脑梗死患者治疗中，能明显改善患者颅内动脉血流动力学指标[15]。本文研究中，观察组患者颅内动脉Vm、Vs明显高于对照组，提示丁苯酞联合依达拉奉有助于改善血管性痴呆患者颅内动脉血流动力学水平。

血管性痴呆发病机制尚未完全阐明，随着免疫-炎症假说研究的不断深入，越来越多证据表明，炎性细胞因子参与了血管性痴呆患者神经病理损伤全过程[16,17]。动物实验证明，慢性缺血可通过单核细胞趋化蛋白-1介导炎症反应加重血管性痴呆模型大鼠认知功能损害[18]。TNF-α、IL-6是临床常用的炎性因子，TGF-β为一种抗炎因子，均是反应血管性痴呆患者炎症状态的有效指标[19]。依达拉奉可通过降低羟自由基浓度、抑制过氧化反应缓解血管性痴呆患者炎症状态；丁苯酞具有拮抗氧化应激、保护线粒体功能、缓解炎症反应、调节免疫功能等多种作用效果[20,21]。本文研究中，观察组血清TNF-α、IL-6含量明显低于对照组，TGF-β含量明显高于对照组，与临床疗效、颅内动脉血流动力学指标有良好的匹配性，可能与丁苯酞联合依达拉奉治疗可以发挥协同作用机制等因素有关。

本文研究结果表明，丁苯酞联合依达拉奉治疗有助于改善血管性痴呆患者临床疗效，可能与改善颅内动脉血流动力学、抑制炎症反应等因素有关。本研究局限性在于缺乏对联合治疗可能作用机制的深入分析，也缺乏对血流动力学、炎性因子的动态观察，这均需要在后续研究中不断完善。