Crigler-Najjar综合征Ⅱ型1例报道并文献复习

郭远美，张吉翔，贾雪梅，操寄望，董卫国

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

病例患者，女，44岁，因“身目黄染、尿黄40余年，再发加重1个月余”入院。患者自幼时起无明显诱因出现身目黄染，小便黄，持续服用中药治疗，具体不详，后自觉症状好转停药。1个月前受凉后咳嗽咳痰(咳黄痰)，每日下午自觉低热，伴反酸烧心，无头晕、四肢酸痛、胸痛气短、乏力、恶心呕吐、厌油等不适，身目黄染较前加重。2017年12月19日曾于外院就诊，辅助检查示：总胆红素(total bilirubin，TBIL)203.50 μmol/L，结合胆红素或直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)54.75 μmol/L，非结合胆红素或间接胆红素(indirect bilirubin，IBIL)148.80 μmol/L，谷丙转氨酶43.00 U/L，总蛋白55.60 g/L，白蛋白31.10 g/L，尿胆原35.00 μmol/L；白细胞12.94×109L-1，中性粒细胞计数11.24×109L-1，红细胞3.43×1012L-1，血红蛋白97.00 g/L，血小板计数356.00×109L-1；血沉76 mm/h；胸部CT示右肺中叶斑片影，考虑节段性肺不张伴感染，左肺下叶斑片影，考虑感染，不排除占位。外院未明确诊断，予以护肝降酶退黄、抗感染等对症治疗后，症状无明显好转，为进一步诊治，遂于2017年12月21日转至我院就诊。起病以来，患者神清，精神一般，饮食差，小便黄，近1个月体质量较前减轻4 kg。既往曾于2004年行剖腹产手术，2015年因胆囊结石行手术，否认其他特殊病史。查体全身皮肤及巩膜黄染，肺部听诊呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音，其余均未见明显异常。考虑如下诊断：(1)黄疸原因待查；(2)肺部阴影待查，可疑肺部感染，肺部肿瘤待排；(3)低蛋白血症。

入院后常规给予护肝(还原性谷胱甘肽)、护胃(泮托拉挫钠)、抗感染(头孢替安)、化痰平喘(盐酸氨溴索，异丙托溴铵、布地奈德雾化吸入)治疗，同时行以下辅助检查，结果如下，血常规：白细胞计数正常，中性粒细胞计数7.24×109L-1↑、百分比78.10%↑，淋巴细胞百分比15.20%↓，红细胞计数3.62×1012L-1↓，血红蛋白105.00 g/L↓，血小板计数440.00×109L-1↑，C反应蛋白92.12 mg/L↑；肝肾功能：谷丙转氨酶、谷草转氨酶均正常，TBIL 157.36 μmol/L↑，DBIL 10.60 μmol/L↑， IBIL 146.76 μmol/L↑，前白蛋白103.87 mg/L↓，总蛋白59.00 g/L↓，白蛋白33.60 g/L↓；肝脏影像学：肝胆胰MRI平扫及MRCP检查示肝右叶囊性病灶，胆囊缺如呈术后改变，肝实质、肝内外胆管等均未见明显异常；凝血功能：凝血酶原时间15.30 s↑，PT活动度61.70%↓，PT国际标准化比值INR 1.33↑，纤维蛋白原5.31 g/L↑；病毒性肝炎：除戊肝病毒IgG阳性外，甲肝、丙肝抗体及乙肝两对半均阴性；肝病自身抗体均阴性；血清酸化溶血试验(Ham试验)和蔗糖溶血试验均阴性，红细胞、粒细胞膜表面CD55、CD59均表达正常；红细胞渗透脆性试验未见明显异常；抗人球蛋白试验(Coombs试验)阴性；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)基因检测：虽所检测区域存在基因多态性，但该位点变异不会导致G6PD缺乏症；铁4.80 μmol/L↓，总铁结合力39.41 μmol/L↓，铁蛋白、叶酸、维生素B12正常；促红细胞生成素、网织红细胞计数及百分比正常；尿常规、大便常规未见明显异常。目前考虑为先天性非溶血性高非结合胆红素血症，给予苯巴比妥诊断性治疗。

患者于2017年12月26日开始苯巴比妥钠针治疗，0.1 g/d，肌肉注射，用药3 d。12月29日，患者全身皮肤及巩膜黄染较前好转，复查TBIL 84.70 μmol/L，DBIL 6.80 μmol/L，IBIL 77.9 μmol/L，较前显著下降，本例患者最终考虑为Crigler-Najjar综合征Ⅱ型(CNS-Ⅱ)可能性大。患者出院后建议长期口服苯巴比妥片(苯巴比妥钠)治疗，避免劳累、感染等，定期复查肝功能。

讨论黄疸是消化系统常见症状和体征之一。成年人病理性黄疸按病因学可分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸、胆汁淤积性黄疸及先天性非溶血性黄疸五类。不同类型黄疸的发病机制各不相同。先天性非溶血性黄疸是由肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄有先天遗传缺陷所致，临床少见，常见以下4种类型：Gilbert综合征(GS)、Crigler-Najjar综合征(CNS)、Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征，前两者以IBIL升高为主，后两者以DBIL升高为主[1-3]。

先天性非溶血性高非结合胆红素血症病因较复杂，肝细胞微粒体内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glucoronosyl transferase，UGT)活性完全或部分缺乏是其常见病因之一。UGT是肝细胞内一组同工酶，其中UGT1A1是胆红素代谢的关键酶，UGT1A1基因(定位于染色体2q37.1[2])中外显子(5个外显子)或和(或)启动子的突变，使UGT酶活性丧失，IBIL无法与葡萄糖醛酸结合形成DBIL，从而导致高非结合胆红素血症。据2013年CANU等[4]的统计，共有130种UGT1A1基因突变。

与UGT1A1基因突变相关的先天性非溶血性高非结合胆红素血症主要由3种：GS、CNS-Ⅰ、CNS-Ⅱ。GS人群患病率为2%～10%，后两者罕见，发病率仅为百万分之一[2，5-8]。(1)GS：由GILBERT于1901年首次报道，UGT1A1突变位点在启动子或外显子1～5[4，9]，UGT部分缺乏(活性平均为正常人的20%～30%[2，6，8，10-11])，同时可合并肝细胞摄取胆红素功能障碍[10-11]，多青少年或成年期起病，男性多见[2]，表现为良性慢性反复发作性轻度黄疸，平常可无察觉，饥饿、饮酒、劳累、感染、创伤、怀孕等可加重，血清TBIL水平通常<85 μmol/L[5，7，12]，病情较轻，预后良好，一般不需治疗；(2)CNS-Ⅰ：由CRIGLER和NAJJAR于1952年首次报道[13]，UGT1A1突变位点大多在外显子1～5，仅1例报道为启动子及外显子1均突变[4]，UGT完全缺乏，多在出生后1～4 d内即出现严重的黄疸[14]，易导致胆红素脑病(核黄疸)，血清TBIL水平通常为340～770 μmol/L，最高可达855 μmol/L[5，7-8，11-12，15-16]，苯巴比妥治疗无效[2，7，12-13，15，17]，肝移植是目前最佳治疗手段，病情严重，死亡率高，预后差；(3)CNS-Ⅱ：由ARIAS于1962年首次报道，故又称为Arias综合征(Arias syndrome)[13，18]，UGT1A1突变位点在外显子1～5[4]，UGT部分缺乏(活性为正常人的10%以下[8，11，15-18]，也有报道是30%以下[19])，出生后不久出现黄疸，部分在幼儿期、青少年或成年期发病[14，18]，通常表现为持续性黄疸，感染、怀孕等时可加重[18]，血清TBIL水平通常为85～340 μmol/L[7-8，12，15-16]，一般不出现神经系统损害，一般也不影响智力发育和生理功能，苯巴比妥治疗有效，预后较好[2，5，7，12，15-18]。

本例患者于40余年前无明显诱因出现皮肤及巩膜黄染、尿黄，呈持续性黄疸，近1个月肺部感染后黄疸加重，疾病呈慢性病程，可排除急性溶血、急性肝炎等急性疾病导致的黄疸；患者尿色加深，粪色正常，无皮肤瘙痒、恶心呕吐、厌油等不适，肝脾肋下未及，TBIL(157.36 μmol/L)增加，且以IBIL(146.76 μmol/L)增加为主，DBIL(10.60 μmol/L)仅轻度增加，肝酶正常，肝胆胰MRI平扫及MRCP检查未见肝实质、肝内外胆管明显异常，可排除肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸、胆汁淤积性黄疸、Dubin-Johnson综合征及Rotor综合征；之后进一步排查常见溶血性病因，包括自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)、阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)、遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis，HS)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症，均未见明显异常，贫血考虑可能为缺铁性贫血，可基本排除溶血性黄疸，尚需骨髓检查进一步排除溶血性疾病，但患者拒绝行此检查。最终考虑先天性非溶血性高非结合胆红素血症可能性大，下一步重点是鉴别其3种综合征。

GS、CNS-Ⅰ、CNS-Ⅱ的主要鉴别依据有起病年龄及病程、血清TBIL水平、对神经系统的影响及对苯巴比妥治疗的反应，其中苯巴比妥治疗后TBIL是否下降以及下降的程度是重要的鉴别依据[3，18]，当然应用基因检测分析UGT1A1基因突变情况是最精准的确诊方法，但受诊断条件、费用、患者意愿等因素的限制，有时无法进行。依据上述几项内容，同时试验性给予肝酶诱导剂苯巴比妥治疗，一般能基本确证诊断。CNS-Ⅰ苯巴比妥治疗无效；GS苯巴比妥治疗有效，治疗后TBIL水平一般可降至正常值；CNS-Ⅱ苯巴比妥治疗有效，TBIL往往下降30%以上，但难以降至正常水平。这归因于GS和CNS-Ⅱ患者肝细胞内UGT活性显著下降但并未完全消失，残存的UGT尚能被苯巴比妥诱导酶活性，从而改善未结合胆红素的肝内代谢情况，这也是应用苯巴比妥治疗的分子基础[16，18]，但CNS-Ⅱ与GS相比，前者肝细胞内残存UGT活性更少，治疗后胆红素下降程度不如后者显著。本例患者幼时起病，持续性黄疸而非轻度间歇性黄疸，感染时加重，TBIL水平为85～340 μmol/L，未见明显神经症状，考虑CNS-Ⅱ可能性大，试验性给予苯巴比妥治疗，治疗3 d后，TBIL水平下降50%左右，但未达正常水平，进一步验证CNS-Ⅱ的诊断。

由此可见，CNS-Ⅱ的临床诊断首先要排除其他原因导致的黄疸，重要的排除依据有：患者症状和体征(如皮肤瘙痒、粪色、贫血、肝脾大等)，DBIL和IBIL各自升高的程度，肝功能检查(包括肝脏生化和肝胆影像学检查)，各种溶血性疾病的检查等，待排除溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸和胆汁淤积性黄疸后，第二步根据以IBIL增加为主，排除Dubin-Johnson综合征及Rotor综合征，第三步鉴别GS、CNS-Ⅰ和CNS-Ⅱ，如前文所述，最终确诊依靠UGT1A1基因检测。临床上严格、逐个、仔细对常见黄疸病因排查后，仍无法解释患者黄疸出现的原因时，应考虑先天性非溶血胆红素代谢障碍，并对其几种综合征进行鉴别诊断。

CNS-Ⅱ患者虽很少出现胆红素脑病，但若未及时发现此病或积极治疗，仍有发生神经系统损伤致命并发症的风险，尤其在感染、妊娠、饥饿、创伤、应用肝损伤药物时，发生黄疸并发症的风险更高[7，11，20]。马继征等[5]报道了1例64岁女性患者，自幼年即有不同程度的黄疸，但未引起重视，诊治不规范，以致60年后才确诊，就诊时患者已出现四肢肌张力增高、嗜睡、查体欠合作等神经系统症状和体征，头颅MRI示脑白质变性、脑萎缩改变，提示长期高胆红素血症对脑的损伤，应引起重视。CHAUBAL等[17]于2016年统计目前共有6例妊娠合并CNS-Ⅱ的病例报道，并报道了1例CNS-Ⅱ患者的妊娠期管理情况，提出妊娠会加重黄疸，且非结合胆红素能通过胎盘，使胎儿血清胆红素水平增加，造成胎儿、新生儿脑损伤，因此加强CNS-Ⅱ患者妊娠期管理，积极监测和控制孕妇血清胆红素水平，能够减少妊娠期严重黄疸并发症的发生，同时降低新生儿脑损伤和死亡的风险，同时报道中提出了CNS-Ⅱ妊娠期管理的建议，包括低剂量苯巴比妥(60 mg/d)的使用和胆红素水平应低于171 μmol/L等。同时GS和CNS-Ⅱ与胆石症的发生密切相关，可能与胆汁中非结合胆红素的增加使胆红素钙复合物增加有关，也有多人曾报道与此相关的病例，包括胆囊结石、急慢性胆囊炎、胆总管结石、急性胆管炎等[19，21-24]。

CNS-Ⅱ患者通常采用保守治疗，苯巴比妥诱导UGT活性是目前治疗该病的一线药物，一经发现即早期使用苯巴比妥治疗，长期口服维持，可有效降低患者血清胆红素水平，降低患者各种黄疸并发症的风险[7，18]，改善患者预后。KUMAR等[18]建议成人苯巴比妥治疗剂量为3～5 mg·kg-1·d-1，最好为60～180 mg/d，一次或分次服用均可，国内CNS-Ⅱ成人患者多采用60 mg/d[12，18，25]，也有采用90 mg/d[5]者。苯巴比妥的不良反应有嗜睡、眩晕、头痛、乏力、精神不振等，同时对胎儿有致畸作用，美国神经病学学会和美国癫痫学会建议妊娠期间如果可能应尽量避免使用苯巴比妥[26]，但迄今为止几乎所有关于苯巴比妥孕期致畸的研究都是针对癫痫合并妊娠的患者，且所有被报道的CNS-Ⅱ合并妊娠患者在妊娠期均未停止苯巴比妥治疗(被报道的最大剂量不超过60 mg/d)[27]，因此建议CNS-Ⅱ患者妊娠期应继续进行苯巴比妥治疗，以控制母体血清胆红素水平，避免非结合胆红素被动扩散通过胎盘对胎儿造成永久性神经功能障碍，不过需降低治疗剂量，建议30～60 mg/d[17-18]，也有使用25 mg/d[27]的病例，最大剂量不超过60 mg/d，以降低致畸风险。近年也有研究提出除苯巴比妥以外的一些药物对CNS-Ⅱ也有较好的疗效，包括小连翘提取物[28]、安妥明[18]、奥利斯特[29]等。很少有患者需要行血浆置换和长期光疗，基因治疗尚未应用于临床[18]。

CNS-Ⅱ是一种先天性非溶血性胆红素代谢障碍，以IBIL升高为主，虽是黄疸的一种罕见病因，但当其他类型黄疸均已排除时，应考虑到此病的可能性。苯巴比妥治疗是简便快捷、准确的诊断与鉴别诊断方法，同时也是一线治疗手段。