γ-谷氨酰转移酶对原发性肝细胞癌术后患者预后的预测价值

代鸿华，张高明#，杨慧林，王智，阎雄

1重庆医科大学附属第一医院綦江医院/重庆市綦江区人民医院肝胆外科，重庆401420

2重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，重庆400010

肝细胞癌的病死率在全球恶性肿瘤中排名第三，是肝原发癌最常见的类型[1]。虽然肝切除术和肝移植术等治疗手段在不断发展，但进展期肝细胞癌或转移性肝细胞癌患者的5年生存率依然很低[2-3]。寻找合适的肿瘤标志物对早期诊断肝细胞癌，并评估其预后尤为重要。临床上，Child-Pugh分级、TNM分期和终末期肝病模型（model for end stage liver diseases，MELD）评分等[4]均可用来评估肝细胞癌患者的预后，但这些系统评价的指标较复杂，且对肝细胞癌预后的评估效能也尚未形成共识，因此，一些简单的指标被用于评估肝细胞癌的疾病进展并指导其治疗，如甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）已经广泛应用于肝细胞癌的检测和随访，但约40%的早期和15%～30%的晚期肝细胞癌患者AFP检测仍为阴性[5]，AFP对于原发性肝细胞癌的预测价值尚未得出一致的结论。

血清γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）是一个关键酶，在转肽作用、水解、生物转化、核酸代谢和肿瘤代谢中都扮演重要的角色[6]。目前，临床研究多集中于γ-GT与氧化应激、细胞外炎性微环境和肿瘤进展的相关性，但关于γ-GT与肝细胞癌术后患者预后的相关性研究的报道较少。本研究探讨γ-GT水平在原发性肝细胞癌术后患者预后中的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年1月至2016年1月重庆医科大学附属第一医院綦江医院收治的原发性肝细胞癌患者的临床资料。纳入标准：①术后病理证实为原发性肝细胞癌；②术前未接受介入治疗、射频消融术及放化疗等其他治疗方式；③所有患者均接受肝癌根治术治疗；④临床及随访资料完整。排除标准：①继发于其他恶性肿瘤的肝癌患者；②合并其他恶性肿瘤和血液系统疾病的患者；③合并任何其他无法行肝癌根治术的因素，如远处转移、肝功能Child-Pugh分级为C级等的患者；④合并其他重要器官损害等基础疾病的患者；⑤接受姑息性肝癌切除术治疗的患者；⑥随访过程中因感染、意外事故等其他非肿瘤相关因素而死亡的患者。依据纳入和排除标准，共纳入187例原发性肝细胞癌患者，其中男33例，女154例；年龄25～82岁，平均年龄（57±10）岁；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期164例，Ⅲ期23例。根据γ-GT水平，以正常值为分界点，分为正常值组（＜36 U/L，n=77）和高水平组（≥36 U/L，n=110）。

1.2 资料收集和随访方法

收集187例纳入患者的临床资料，包括年龄、性别、肿瘤直径、TNM分期等基本临床特征。肝癌根治术后采用电话和门诊复查的方式对所有患者进行为期5年的随访，随访截至2017年10月。记录两组患者的总生存时间（overall survival，OS）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 16.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用Log-rank检验；采用Cox比例风险模型对原发性肝细胞癌患者预后的影响因素进行单因素和多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征的比较

γ-GT正常值组和高水平组患者的肿瘤直径比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；但两组患者性别、年龄、TNM分期、分化程度和AFP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组原发性肝细胞癌患者基本临床特征的比较

2.2 生存情况的比较

随访结束时，γ-GT水平正常值组原发性肝细胞癌患者的生存率为68.83%（53/77），高于高水平组患者的53.64%（59/110），差异有统计学意义（χ2=4.353，P＜0.05）。（图1）

图1 正常值组（ n=77）和高水平组（ n=110）原发性肝细胞癌患者的生存曲线

2.3 187例原发性肝细胞癌患者预后影响因素的单因素和多因素分析

单因素分析显示，TNM分期为Ⅲ期、γ-GT水平≥36 U/L、肿瘤直径≥3 cm与原发性肝细胞癌患者的术后生存率有关，性别、年龄、分化程度和AFP水平与原发性肝细胞癌患者的术后生存率无关。多因素分析结果显示，TNM分期为Ⅲ期（HR=8.70，95%CI：5.03～15.06，P＜0.01）、γ-GT 水平 ≥36 U/L（HR=1.88，95%CI：1.16～3.06，P＜0.05）、肿瘤直径≥3 cm（HR=1.72，95%CI：1.03～2.90，P＜0.05）是原发性肝细胞癌患者预后的独立危险因素。（表2）

表2 187例原发性肝细胞癌患者预后影响因素单因素和多因素分析

3 讨论

淋巴结转移、肿瘤直径、分化程度、淋巴管和血管侵犯等可能与原发性肝细胞癌患者的不良预后有关。生物标志物评估疾病进展和预测肿瘤患者的预后，需要大量的实验室检测工作配合，因此，寻找检测方法简单且特异度高的血清标志物，逐渐成为临床研究的重点。研究表明，血清γ-GT水平与部分恶性肿瘤的疾病进展相关[7-8]，γ-GT作为一种氧化应激的标志物可增加氧化应激反应，产生的内源性活性氧在肿瘤细胞增殖和肿瘤组织发生发展中起重要作用。研究表明，γ-GT在毛细血管内皮细胞神经系统、肾近曲小管和胆汁导管内高表达，在肝细胞癌组织中的表达水平也较高[9-10]。

本研究结果显示，γ-GT水平较高的肝细胞癌患者术后生存时间较短，且γ-GT≥36 U/L是原发性肝细胞癌患者预后的独立危险因素，表明γ-GT可以作为评估肝细胞癌患者预后的指标。此外，肿瘤直径与原发性肝细胞癌患者的术后生存率有关，但性别、年龄、分化程度和AFP水平与原发性肝细胞癌患者的术后生存率无关，与Sun等[11]的研究结果并不完全相符，这可能是因为两项研究的纳入标准和排除标准不完全一致，γ-GT水平与患者临床特征的关系尚需进一步的研究证实。

目前，γ-GT水平和恶性肿瘤发生机制仍不清楚，研究显示，γ-GT表达水平较高时，可以干扰氧化应激和抗氧化的平衡，导致肿瘤细胞持续氧化应激，从而促进恶性肿瘤的发生发展[12]。研究显示，血清炎性标志物与肝细胞癌的预后相关[13]，其中γ-GT水平对慢性肝炎的评估价值已被国际认可[14]，且与肝纤维化和肝硬化进展相关。γ-GT可作为反映肝炎患者肝脏炎性微环境的重要预测指标。γ-GT水平不仅有助于预测慢性乙型肝炎肝纤维化的程度和治疗效果，还可以反映肝细胞癌的疾病进展并评估患者的预后，γ-GT作为一种血清标志物，可有效减少或避免肝脏活检，对原发性肝细胞癌患者有重要意义。

临床上，多数乙肝患者检测到AFP水平升高就会怀疑肝癌，从而接受磁共振成像、计算机断层扫描（CT）等检查。此外，相关研究表明，原发性肝细胞癌患者AFP的阳性率为69.4%，AFP＞400 ng/ml的患者仅有44.89%[15]。因此，依据AFP水平诊断并评估肝癌的预后存在误区。本研究结果显示，AFP水平与原发性肝细胞癌患者的术后生存率无关，表明乙型肝炎患者即使AFP表达水平较低时，但γ-GT水平较高也需警惕原发性肝细胞癌的可能，需要进行辅助检查明确诊断。与AFP相比，γ-GT水平对原发性肝细胞癌患者的预测价值更优，本研究结果显示，γ-GT水平、TNM分期和肿瘤直径均是原发性肝细胞癌患者预后的独立影响因素。血清γ-GT水平检测方法简便且是非侵入性操作，将其作为评估原发性肝细胞癌的常规指标的应用前景较广阔。

本研究结果显示，TNM分期为Ⅲ期、肿瘤直径≥3 cm、γ-GT水平≥36 U/L是原发性肝细胞癌患者预后的独立危险因素。术前难以通过影像学等方法评估TNM分期较高和肿瘤直径较大的原发性肝细胞癌患者的预后；但术前检测γ-GT水平较为容易，术前γ-GT水平较高的原发性肝细胞癌患者需要引起重视，采用个性化的综合治疗手段，如术前采用介入等手段减少患者的肿瘤侵犯程度，防止复发和转移，从而提高这些患者手术后的效果。但本研究为单中心回顾性研究，且血清γ-GT水平的分界值是依据中位数或正常值分界点进行划分，尚需进一步采用更加合理的分界值，并进行大样本、多中心、随机对照的临床研究进行验证。

综上所述，γ-GT水平正常值组原发性肝细胞癌患者的总生存率高于高水平组，γ-GT水平、TNM分期和肿瘤直径是原发性肝细胞癌患者预后的独立影响因素。