CT纹理分析在误诊的实性肺结节鉴别诊断中的应用

张博薇 强金伟△ 叶剑定 张 玉 高 淳

(1上海市影像医学研究所 上海 200032; 2复旦大学附属金山医院放射科 上海 201508;3上海交通大学附属上海市胸科医院放射科 上海 200030)

随着低剂量CT与高分辨率CT的广泛应用,肺结节的检出率大大提升。研究显示,孤立性肺结节的患病率为8%～51%,其中恶性肿瘤的患病率为1%～12%[1]。早期发现肺结节并进行恰当的临床干预是治疗的关键。但是由于肺部结节的位置、大小、形状、边缘、密度和增强等影像学特征的重叠,良恶性病变常较难根据其影像的形态学进行区分[2],非典型肺结节的诊断更依赖医师的经验和主观判断,临床诊断中常出现误诊病例,而错误的诊断往往对患者带来严重后果,诊断不足会延误病情,诊断过度会使患者接受不必要的手术。纹理分析通过定量分析病灶局部特征的图像像素灰度特点、灰度值变化规律及其分布模式,可以提供肉眼无法观察到的信息。病灶像素的灰度值与病灶的异质性之间具有高度的对应性,纹理分析能通过像素灰度值的变化反映病灶内的微观变化,为肺部疾病的鉴别诊断提供肉眼无法观察到的信息[3-4]。本研究采用纹理分析技术对术前CT误诊的实性肺结节病例进行回顾性分析,旨在提高疑难肺结节术前诊断的准确性。

资 料 和 方 法

研究对象 收集上海市胸科医院2014年1月至2017年12月经手术和病理证实的89例CT误诊的孤立性实性肺结节。纳入标准:(1)肺结节直径小于3 cm;(2)CT图像无影响进一步图像分析的明显伪影;(3)术前CT诊断与术后病理结果不符的实性肺结节。良性病变误诊为肺癌54例,其中男性36例,女性18例,年龄38～76岁,平均(55.2±9.3)岁,包括错构瘤2例、结核21例、支气管扩张伴炎症2例、肺间质纤维增生19例、机化性肺炎4例、硬化性肺细胞瘤4例和巨淋巴结增生2例。肺癌误诊为良性病变35例,其中男性25例,女性10例,年龄28～74岁,平均(54.0±13.0)岁,包括肺腺癌18例、肺鳞癌12例[5](ⅠA1、ⅠA2、ⅠA3和ⅡB期分别为8、14、11和2例)及转移瘤5例(肝细胞肝癌肺转移2例、滑膜肉瘤肺转移1例、骨肉瘤肺转移1例、乳腺癌肺转移1例)。

检查方法 采用Philips Brilliance 64 层螺旋CT机,所有患者均行常规CT全胸部平扫,扫描参数:准直0.625 mm×64,螺距1.08,120 kV,250 mA,扫描时间5～7 s,FOV 400 mm,重建层厚和间隔均为5 mm,图像矩阵512×512,标准算法,滤过函数C。发现病灶后,对病灶行1 024×1 024的超高分辨率靶扫描,参数:准直0.625 mm×64,螺距0.64,120 kV,300 mA,扫描时间1～3 s,FOV 180 mm,重建层厚和间隔均为1 mm,图像矩阵1 024×1 024,高分辨算法,滤过函数F。

纹理分析图像选择 所有患者的CT图像均以BMP格式从PACS工作站输出[6-7]。采用开放获取的MaZda软件[8](V4.7)(http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda/)进行纹理分析[9]。选取病灶最大层面及相邻两层面沿病灶轮廓画取ROI,软件自动生成ROI内的各个纹理参数值[10],计算平均值。所有ROI由1名有2年专职从事胸部CT诊断的医师放置。

纹理图像分析 通过MaZda软件可提取出每个选定ROI的纹理特征,包括灰度直方图(histogram)、游程检验(run-length matrix,RUN)、绝对梯度(absolute gradient,GRA)、灰度共生矩阵(gray-level co-occurrence matrix,GLCM)、自回归模型(auto-regressive model,ARM)及小波转换(wavelets transform,WAV)等6类特征。直方图纹理特征参数为平均值、方差、偏度、峰度、百分位数值;RUN纹理特征参数为游程长度不均匀性、灰阶不均匀性、长游程权重、短游程权重、游程中的图像分数;GRA纹理特征参数为梯度平均值、方差、偏度、峰度、非零位;GLCM纹理特征参数为ASM能量、对比度、自相关、熵、熵和、平方和、方差和、逆差矩、熵差、方差;ARM纹理特征参数为参数θ(1～4)和参数б;WAV 纹理特征参数为各波段中小波转换系数的能量。

纹理特征选择 MaZda软件提供3种选择纹理特征的方法[11],分别是Fisher 系数(Fisher coefficient,Fisher)、分类错误概率联合平均相关系数(classification error probability combined average correlation coefficients,POE+ACC)和交互信息(mutual information,MI),每种方法可以筛选出前10个最有鉴别价值的纹理特征参数。将3种方法联合(Fisher+POE+ACC+MI,FPM),共选出30 个纹理特征参数。本研究中采用 Fisher、POE+ACC、MI和FPM等4类方法选择最具鉴别价值的纹理特征参数。

统计学分析 应用MaZda软件自带的程序B11进行判别分析。统计方法包括原始数据分析(raw data analysis,RDA)、主要成分分析(principal component analysis,PCA)、线性分类分析(linear discriminant analysis,LDA)和非线性分类分析(nonlinear discriminant analysis,NDA);区分两种类型病变的结果以错判率(misclassified rate,MCR)表示。MCR越小,说明该方法所蕴含的鉴别这两种病变的纹理信息更重要。在最佳分类所筛选出误判次数最低的纹理特征组,采用受试者工作特征(ROC)曲线比较相关的纹理特征鉴别良、恶性肺结节的诊断效能。

结 果

误诊为恶性病变的病灶分布及形态学表现 54例病灶(图1)中,上叶共25例(前段9例,后段或尖后段16例),中叶3例,下叶26例(背段11例,基底段15例)。病灶直径0.8～3.0 cm,平均直径(1.7±0.7) cm。23例(42.6%)有毛刺征,21例(38.9%)有分叶征,7例(13.0%)有空洞,1例(1.9%)有卫星灶,1例(1.9%)瘤内见空气支气管征(1.9%)。

A:ROI image;B:Original image.A male patients of 72 years old has a solid nodule in the right lower lobe with red color filling the nodule.The nodule shows alobulated shape and pleural indentation,is misdiagnosed as malignant lesion on CT and confirmed as chronic granulomatous lesion by pathology.

图1 误诊为肺癌的良性肺结节
Fig 1 Benign pulmonary nodule misdiagnosed as lung cancer

误诊为良性病变的病灶分布及形态学表现 35例病灶(图2)中,上叶共15例(前段5例,后段或尖后段10例),中叶8例,下叶12例(其中背段2例,基底段10例)。病灶直径0.7～3.0 cm,平均直径(1.8±0.8) cm;6例(17.1%)有毛刺征,7例(20.0%)有浅分叶征,1例(2.9%)有钙化。

A:ROI image;B:Original image.A male patients of 55 years old has a solid nodule in the right middle lobe,with red color filling the nodule.Nodule shows a smooth edge is misdiagnosed as benign lesion on CT and confirmed as invasive adenocarcinoma by pathology.

图2 误诊为良性病变的恶性肺结节
Fig 2 Malignant pulmonary nodule misdiagnosed as benign disease

最佳纹理特征参数 3种特征选择方法分别选择前10个鉴别肺良、恶性病变的最佳纹理特征参数(表1)。游程长度不均匀性、相关性和对比度能很好鉴别误诊肺结节的良、恶性。

表1 3种纹理特征选择方法提取出的10 个最佳纹理特征参数Tab 1 Ten optimal texture features selected from the 3 feature reduction methods

依据Fisher、POE+ACC和MI法提取出的最佳纹理特征,用RDA、PCA、LDA和NDA法鉴别诊断肺癌和良性病变的最小MCR (表2)。采用MaZda软件区分良、恶性肺结节MCR最小为0,为3种纹理特征参数选择方法联合并应用LDA分类方法的结果,其中线性分离系数评估为0.8。Fisher、POE+ACC和MI这3种参数选择方法选择的纹理特征鉴别良、恶性肺结节的MCR大致相同,而3种方法联合(FPM)较任一单一方法选择的纹理特征鉴别这两类病变的MCR更低(表2)。MaZda软件提供的4种分类方法中,LDA方法区分良、恶性肺结节的MCR均较其他3种方法低。对FPM筛选出的30组纹理特征进行ROC曲线分析,依据 ROC 曲线下面积(AUC)判断各纹理特征的诊断效能,其中以S_0_1_Contrast诊断效能相对最佳,AUC为 0.879,敏感度为0.871,特异度为0.842(图3)。

表2 CT图像的纹理特征对鉴别良、恶性实性肺结节的MCRTab 2 MCR of texture analysis in diagnosing benign and malignant pulmonary solid nodules

图3 对比度鉴别良、恶肺性结节的ROC
Fig 3 ROC from the contrast for distinguishing between benign and malignant pulmonary solid nodules

讨 论

肺内实性结节的良恶性诊断一直是影像诊断工作中的难点,对影像医师来说是一个巨大的挑战。肺内实性结节误诊率高的主要原因有两方面:主观因素是诊断医师的专业知识及临床经验局限;客观因素是部分良、恶性结节表现不典型,形态学特征存在较多的重叠。通常用于确定结节恶性潜能的形态学特征包括大小、边界、轮廓、内部特征(密度、空洞、空气支气管征象)、卫星结节、反晕征及生长速度等[12]。本研究中,我们发现良性和恶性肺结节的影像特征存在很大重叠。良性结节如结核球和机化性肺炎往往也具有毛刺征象,而很多肺恶性肿瘤边缘光整,甚至出现钙化[13]。因此,仅仅通过形态学对结节进行良、恶性判断是远远不够的。

目前用于结节的最佳检测手段或方法尚未确定,组织病理学是判断肺部病变良、恶性的金标准[14]。恶性肿瘤由于肿瘤细胞生长方式、异常血管聚集、血管通透性改变等原因引起组织结构改变,从而导致肿瘤质地的不均匀或异质性[15]。纹理分析利用图像像素的灰度值及其分布模式的变化反映不可见的微观病理变化,定量显示图像像素的细微变化,不受主观分析和专业水平以及传统医学影像固有限制的影响,可用于各种图像的分析。MaZda是2D及3D图像纹理分析软件包,为图像纹理的定量分析提供了完整的路径,目前已应用于骨、乳腺及肌肉等多种疾病的研究[7,16-17],尤其在肺部疾病的诊断中,纹理分析有望提高CT成像诊断疾病的准确性[18-19]。

本研究结果表明,良、恶性肺结节的纹理特征之间存在显著差异,使用纹理特征参数能准确地对结节进行分类,是量化良、恶性肺结节特征的可行方法。灰度共生矩阵中的相关性和对比度、游程检验中的游程长度不均匀性及直方图中的百分位数是4个鉴别误诊肺结节良、恶性的纹理特征值。灰度共生矩阵主要衍生出图像中出现的灰度、距离和角度组合的值[20],是一种非常成熟的二阶纹理提取信息分类技术:对比度反映图像中的局部变化,当像素灰度相同或相似时,对比度值最低,在本研究中,它的诊断效能最佳。相关性反映图像中的灰度和线性相关性,表示像素与其相邻像素的关联程度,若图像大面积相似,则相关性高。在一项鉴别肉芽肿病变和肺癌的模型中,包括相关性在内的5种灰度共生矩阵纹理特征的诊断特异性可高达100%,具有很强的鉴别意义[19]。直方图中的百分位数用于描述体素分布。Chae等[21]发现在肺结节中,浸润性腺癌的体素强度直方图具有更高的90%位数。游程长度分析是指连续具有相同灰度或同一灰度段的像素数目,反映纹理的粗糙程度和方向性,具有方向性的纹理趋于具有较长的游程。

MaZda软件提供了两类判别分类方法:线性分类(RDA、PCA和LDA)和非线性分类(NDA)。本研究证实FPM将前3种方法结合的预测精度相对更高,使用线性分类方法的MCR较非线性MCR低,最低可达到0,这可能是本研究纳入的数据集中了大量特征而导致过度拟合,因此产生了过度乐观的结果。线性分离系数评估LDA对图像分类的有用性,该值在0～1,1代表完美的分类,本研究中该值是0.8,说明纹理分析对肺结节良、恶性的分类效果较好[22]。McNittgray等[23]使用从32名患者的HRCT扫描获得的GLCM的二阶特征,当使用9个特征时,线性分类可以正确地将32个结节全部进行正确的良恶性判断。线性分类假定函数是样本的线性函数,在实际的病例样本中也符合这样的条件[24]。

本研究的局限性:(1)作为一项回顾性研究,样本量较小,存在选择性偏倚;(2)病灶的边界为放射科医师手动勾画,对病灶轮廓的判定受个人经验影响较大;(3)仅基于3个CT图像层面提取的纹理特征分析,在未来研究中可进一步用全体积分析来确定病变的纹理特征。

本研究中,用LDA 分析Fisher、POE+ACC及MI等3种方法鉴别良、恶性实性肺结节的MCR最低,利用CT图像纹理分析的方法能很好鉴别实性肺结节的良、恶性。