药品不良反应报告质量评估体系的建立*

牛瑞，向玉芳，张智，赵楠，苟喜兰，冯变玲

(1.西安交通大学药学院药事管理与临床药学系，西安 710061；2.西安交通大学药品安全与政策研究中心，西安 710061； 3.陕西省食品药品监督检验研究院，西安 710065)

我国自1988年实行药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)监测制度三十多年以来，ADR监测在药品上市后的安全性方面发挥了不可替代的作用。近年来随着国家政策的大力支持，我国ADR监测制度不断完善，ADR报告数量连年持续攀升[1]。然而在保证报告数量稳步提升的同时，多篇文献也报道国内报告存在质量良莠不齐，数据可利用度不高的问题[2-4]。而要对报告质量进行分析，首先需要有一套科学规范，且具有可操作性的评价机制，对ADR报告的质量进行综合评价。目前国际上并没有评估ADR个案报告表质量通用的方法和手段，各国根据本国个案报告表的内容和特点采取不同的方法评估报告表的质量[5-10]。基于以上问题，笔者尝试运用层次分析法(analytic hierarchy process，AHP)建立一种ADR报告质量综合评价体系，用于更全面地分析、评价ADR报告表填写的质量，进而为相关管理部门加强上市后药品管理，提高ADR病例报告质量提供参考依据。

1 方法

1.1确定评价指标，建立层次模型 以国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应/事件报告表》中各报告项目作为ADR报告质量评估指标的主要来源，同时结合文献查阅和对药品不良反应研究专家的咨询结果，对其中的各项条款进行调整，最终确定各项评估指标，按照最高层(总目标层)-若干中间层(准则层)-措施层(指标层)的次序排列，建立起多层次的递阶结构模型[11]。

1.2确定指标重要性 采用问卷调查法对从事ADR相关工作的专业人员(包括①高等院校、科研单位的相关研究者；②全国各省级ADR监测中心工作人员；③我国东、中、西部的典型省份：陕西，湖北，江苏3省的三级医疗机构ADR工作负责人)进行问卷调查，对指标的重要性进行判断评分。本次问卷采用李克特量表形式，每个指标的重要性分为5个等级，非常重要：5分，重要：4分，一般：3分，不重要：2分，非常不重要：1分。问卷回收后对问卷内容进行统计分析，从而为各项指标权重系数的确定提供数据来源依据。

1.3构造判断矩阵，计算权重系数 采用9级比例标尺作为评价尺度，依据上一步中得到的各指标的重要性均值，构造两两比较的判断矩阵。运用天津大学管理学院郭均鹏教授编制的AHP软件系统，将确定的两两比较判断矩阵输入软件系统，即可根据判断矩阵计算出被比较的要素对于该准则的相对权重，同时进行一致性检验。最后计算出各层要素对体系目标(总目标)的合成(总)权重，得到完整的评分体系。

1.4统计学方法 将有效问卷导入SPSS19.0版统计软件，应用描述性统计分析方法对问卷进行统计分析，以最小值、最大值、平均值、标准偏差等统计指标进行统计分析。并将三类人群对各二级指标的重要性调查结果进行单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1确定评价指标，建立层次模型 本研究建立起的多层次的递阶结构模型见图1。该层次模型的目标层是：药品不良反应报告质量的评价指标体系(A)；在这一目标层之下是与之相关的准则层，包含十二个准则(B1-B12)；在准则层的十二个维度之下，由分别与其相关的共计65个指标构成措施层(C1-C15)，具体见表1。

2.2确定指标重要性 全国各省级(或副省级)ADR中心共发放问卷66份，收到由30个省级(除湖南省及港澳台地区)ADR监测中心工作人员填答的问卷64份；陕西、湖北、江苏3省三级医疗机构各发放问卷60份，分别回收54，60，59份；高等院校、科研单位等相关研究人员共发放59份，收到33份。总共发放问卷305份，共回收270份，回收率88.52%。将回收到的问卷逐一进行筛选，剔除缺失数据过多的问卷1份，剔除填答雷同的问卷1份，有效问卷共268份，占问卷总数87.87%。将有效问卷导入SPSS19.0版统计软件，应用描述性统计分析方法对问卷进行统计分析，结果见表1。

并将三类人群对各二级指标(B1-B12)的重要性调查结果进行单因素方差分析，得到各P值均>0.05，即三类人群对于各二级指标的重要性判断结果较为一致，差异无统计学意义。

从各评价指标的描述性统计分析结果来看，在12项指标中，多数指标的平均值大于4，其中“报告人信息”和“报告单位信息”两项指标的平均值最小(3.43)，可见ADR工作者普遍认为两者对ADR报告质量的影响较小。

图1 ADR报告质量评价指标体系层次模型图

表1 ADR报告质量评估指标

Tab.1QualityevaluationindexesofADRreports

二级指标重要性均值 三级指标重要性均值B1报告基本信息4.08C1编码3.52C2首次/跟踪报告3.74C3报告类型3.98C4报告单位类别 3.42B2患者基本信息4.54 C5姓名3.34C6性别4.01C7生日期或年龄4.09C8民族3.33C9体质量3.77C10联系方式3.35C11原患疾病4.35C12病历号/门诊号3.51C13医院名称3.36C14既往药品ADR/E4.39C15家族药品ADR/E4.23C16相关重要信息4.01B3涉及药品信息4.81C17怀疑药品-批准文号4.37C18怀疑药品-商品名称3.75C19怀疑药品-通用名称4.52C20怀疑药品-生产厂家(批号)4.50C21怀疑药品-用法(途径)用量4.67C22怀疑药品-用药起止时间(用4.65 药原因)C23共用药品-批准文号4.10C24共用药品-商品名称3.60C25共用药品-通用名称4.25C26共用药品-生产厂家(批号)4.21C27共用药品-用法(途径)用量4.42C28共用药品-用药起止时间(用4.41 药原因)B4 ADR基本信息4.84C29ADR名称4.56C30ADR名称规范性4.47C31ADR发生时间4.70C32干预ADR时间4.60C33ADR终止时间4.62C34ADR症状描述4.77C35ADR/E体征描述4.70C36相关临床检查4.51C37ADR/E干预措施4.58B5 ADR分析4.60C38停药减药反应4.58C39再次用药反应4.62C40对原患疾病的影响4.43C41报告人关联性评价4.19C42报告单位关联性评价4.10B6报告人信息3.43C43联系电话3.67C44职业3.32C45电子邮箱2.87

续表1 ADR报告质量评估指标

Tab.1QualityevaluationindexesofADRreports

二级指标重要性均值 三级指标重要性均值B7报告单位信息3.43C46单位名称3.35C47联系人3.47C48电话3.44C49报告日期3.58B8上报时限3.98 C504.02B9报告性质4.41 C51一般的3.75C52新的4.54C53严重的4.72C54新的且严重的4.79B10报告结果4.40C55治愈4.12C56好转4.11C57有后遗症4.53C58死亡4.76B11对原患疾病的影响4.33C59不明显3.91C60病程延长4.31C61病情加重4.49C62导致后遗症4.59C63导致死亡4.76B12关联性等级4.37C64有因果关系4.57C65无因果关系4.07

此外，“报告基本信息”“报告人信息”和“报告单位信息”3项指标的RSD均>1，说明这3项指标在工作人员中认知上存在一定的差异性。其余指标标准差<1，说明指标的普遍认可度很高，认知差异性不大。

“ADR基本信息”这一指标的平均值最大(4.84)，RSD最小(0.522)，可见被普遍认为对ADR报告质量的影响是最大的。

2.3构造判断矩阵，计算权重系数 运用问卷调查中得到的各指标的重要性均值(表1)，采用9级比例标尺作为评价尺度，对同一层次中各因素(指标)的相对重要性进行两两比较，得到12个判断矩阵，其中二级指标判断矩阵1个，三级指标11个。

将确定的两两比较判断矩阵输入AHP软件系统，计算出各判断矩阵的特征根和特征向量(Wi)，同时进行一致性检验。经计算得到，12个判断矩阵的一致性比例(consistency ratio，C.R.)值均<0.1，因此可以认为所有的评价指标整体上具有一致性，计算所得权重可以用于决策分析。最后，计算各三级指标关于评价目标的组合权重，权重总值为1，见表2。

表2 药品不良反应报告质量评价指标中各指标的权重

Tab.2WeightsforqualityevaluationindicatorsofADRreports

二级指标与三级指标特征向量(Wi)组合权重优先序报告基本信息0.0368 编码0.036×0.077=0.0027 72 首次/跟踪报告0.036×0.241=0.008 676 报告类型0.036×0.634=0.022 824 报告单位类别0.036×0.048=0.001 728患者基本信息0.1044 姓名0.104×0.017=0.001 768 性别0.104×0.088=0.009 152 出生日期或年龄0.104×0.101=0.010 504 民族0.104×0.019=0.001 976 体质量0.104×0.038=0.003 952 联系方式0.104×0.021=0.002 184 原患疾病0.104×0.216=0.022 464 病历号/门诊号0.104×0.023=0.002 392 医院名称0.104×0.017=0.001 456 既往药品ADR/E0.104×0.212=0.022 048 家族药品ADR/E0.104×0.158=0.016 432 相关重要信息0.104×0.093=0.009 672涉及药品信息0.1992 怀疑药品-批准文号0.199×0.071=0.014 129 怀疑药品-商品名称0.199×0.015=0.002 985 怀疑药品-通用名称0.199×0.124=0.024 676 怀疑药品-生产厂家(批号)0.199×0.117=0.023 283 怀疑药品-用法(途径)用量0.199×0.189=0.037 611 怀疑药品-用药起止时间(用药原因)0.199×0.191=0.038 009 共用药品-批准文号0.199×0.031=0.006 169 共用药品-商品名称0.199×0.011=0.002 189 共用药品-通用名称0.199×0.043=0.008 557 共用药品-生产厂家(批号)0.199×0.047=0.009 353 共用药品-用法(途径)用量0.199×0.088=0.017 512 共用药品-用药起止时间(用药原因)0.199×0.076=0.015 124ADR基本信息0.2081 ADR名称0.208×0.039=0.008 112 ADR名称规范性0.208×0.020=0.004 16 ADR发生时间0.208×0.185=0.038 48 干预ADR时间0.208×0.064=0.013 321 ADR终止时间0.208×0.091=0.018 928 ADR症状描述0.208×0.333=0.069 264 ADR/E体征描述0.208×0.185=0.038 48 相关临床检查0.208×0.027=0.005 616 ADR/E干预措施0.208×0.055=0.011 44ADR分析0.1253 停药减药反应0.125×0.310=0.0387 5 再次用药反应0.125×0.456=0.057 对原患疾病的影响0.125×0.154=0.019 25

续表2 药品不良反应报告质量评价指标中各指标的权重

Tab.2WeightsforqualityevaluationindicatorsofADRreports

二级指标与三级指标特征向量(Wi)组合权重优先序 报告人关联性评价0.125×0.048=0.006 报告单位关联性评价0.125×0.033=0.004 125报告人信息0.01210 联系电话0.012×0.709=0.008 508 职业0.012×0.231=0.002 772 电子邮箱0.012×0.061=0.000 732报告单位信息0.01210 单位名称0.012×0.044=0.000 528 联系人0.012×0.189=0.002 268 电话0.012×0.121=0.001 452 报告日期0.012×0.646=0.007 752上报时限0.0280.0289报告性质0.0735 一般的0.073×0.037/0.480=0.005 627 新的0.073×0.184/0.480=0.027 980 严重的0.073×0.298/0.480=0.045 320 新的且严重的0.073×0.480/0.480=0.073报告结果0.0735 治愈0.073×0.055/0.632=0.006 353 好转0.073×0.055/0.632=0.006 353 有后遗症0.073×0.258/0.632=0.029 800 死亡0.073×0.632/0.632=0.073对原患疾病的影响0.0637 不明显0.063×0.031/0.462=0.004 227 病程延长0.063×0.085/0.462=0.011 590 病情加重0.063×0.173/0.462=0.023 591 导致后遗症0.063×0.250/0.462=0.034 090 导致死亡0.063×0.462/0.462=0.063关联性等级0.0686 有因果关系0.068×0.900/0.900=0.068 无因果关系0.068×0.100/0.900=0.007 556

在确定的评价指标体系中，二级指标B9-B12项下的若干三级指标有交叉意义，实际评价过程中只选用其中一个，因此，将二级指标项下权重最大的三级指标的权重值赋值为其二级指标的权重值，其余三级指标按权重比例计算。且为便于评价过程中的分值计算，可考虑取消小数点，将数值扩大若干倍，便于统计分析。

3 讨论

我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中规定ADR个案报告表中涵盖患者、药品、不良反应、分析评价、报告人等方面的信息共计60多项内容，完整、准确、规范的填写 ADR 个案报告表并不容易。

本研究中，笔者采用问卷调查法对从事ADR相关工作的3类专业人员进行问卷调查。依据我国目前药品不良反应监测工作现状，以上3类人员基本包含我国各类ADR监测及研究的相关人员；且考虑到此次问卷调查的目的在于研究ADR/E报告表中各指标对报告整体质量的重要性，需要调查对象对于ADR研究工作有较高的专业知识储备和专业工作素养，熟悉ADR监测工作，因此选择以上三类人员中级别较高的机构进行调研。并将三类人群对各二级指标(B1-B12)的重要性调查结果进行单因素方差分析(P>0.05)，发现三类人群对于各二级指标的重要性判断结果差异无统计学意义，即不同工作者对各项目重要性的评价结果较为一致。

美国运筹学家萨迪(Satty T L)教授于20世纪70年代初期提出了著名的层次分析法。AHP的基本思路是先分解后综合的系统思想。基于这种思想，将问题分解成不同层次的组成因素，按照层次间的隶属关系以及因素间的优劣关系，形成一个多层次分析结构模型，最终归结为最底层(方案、措施、指标等)相对于最高层(总目标)的相对重要程度的权值或相对优劣次序的问题。可见，此法可用于确定ADR报告表中各项目对总的报告质量的相对重要程度，方法科学；并可得到各项目的具体权重值，在实际运用中操作性更强。

此ADR报告质量评价体系中的C1-C49这49个三级指标，基本包括我国现行的《药品不良反应/事件报告表》中的报告项，评分标准主要针对各项目填写的完整性、准确性、规范性，C50-C65则对ADR报告的报告时限，报告的性质进行评价，评分标准主要针对报告的警戒性。本研究期望采用层次分析法结合问卷调查的方式，构建出一套更加科学的、完善的、具有可操作性的ADR报告质量评价体系。

应用以上评分指标体系，对ADR报告表中项目的填写情况逐一进行评价评分，得到ADR报告表每个方面的具体质量情况。例如：报告表中哪些项目容易漏填；哪些项目虽已填写，但填写不规范，影响数据可利用性；上报者对哪些项目的填写存在认知不清的状况，即使已经填写但数据仍不可利用等。通过对各指标的评价、评分，得到报告全面系统的质量状况，从而直观地全面了解报告质量，明确上报者在上报过程中存在哪些具体的问题，直观地发掘在哪些项目指标中存在问题，继而有针对性地对报告质量进行干预，从而从根源上提高报告的质量。同时最后各项分数相加得到ADR报告表的总分，根据不同的分数段，可得到报告表的整体质量情况。各项评分和总评分相结合，从整体和细节两方面充分了解ADR报告的质量状况。

由于受到研究范围、时间等因素的限制，目前构建的报告质量评估体系仍存在一定的不足之处，因此研究所建立的指标体系还需要在实践中进一步检验。但是通过此次研究，仍希望为提高我国上市后药品安全监管水平，规范相关主管部门工作提供一定的参考。