利伐沙班在髂静脉支架术后血栓预防疗效

索飞飞，宋燕，苗仁英，付一群，郎玉昶，齐超然

(郑州大学第一附属医院大血管外科，郑州 450052)

髂静脉受压综合征(iliac vein compression syndrome，IVCS)又称为 Cockett 综合征(Cockett syndrome，CS)或 May-Thurner 综合征(May-Thurnersyndrome，MYS)，是指由于右髂动脉与腰椎及腰骶关节所构成解剖变异导致左髂静脉和(或)部分下腔静脉受压，引起的所属静脉回流障碍性疾病，少有右髂静脉受压报道。IVCS主要表现为下肢回流障碍性疾病，可继发下肢慢性静脉功能不全(chronic venous insufficiency，CVI)及下肢深静脉血栓形成(lower extremity deep venous thrombosis，LDVT)。LDVT若治疗不及时可演变为深静脉血栓后遗症(post-thrombotic syndrome，PTS)。严重影响生活质量。目前其治疗主要是腔内介入支架置入。预防支架内血栓的常用药物方案有肝素类、维生素K拮抗剂华法林、华法林联合阿司匹林、Xa因子抑制剂利伐沙班等；目前华法林联合阿司匹林与利伐沙班在预防静脉支架内血栓疗效方面尚存在争议。笔者回顾性分析我院2014年1月—2016年6月期间收治的61例髂静脉支架置入术患者，应用不同抗凝方案预防支架后血栓形成，随访时间24个月，报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 分析我院IVCS合并CVI、DVT及PTS患者61例，纳入标准：①静脉造影提示髂静脉狭窄>50%，盆腔侧枝血管明显开放；②合并严重的慢性静脉功能不全症状(CEAP分级C4及以上，或严重C3药物治疗无效)；③急性髂股静脉血栓患者造影提示新鲜血栓完全清除，股腘主干深静脉通畅；④LDVT入院前发病时间在1周内，均为初次发病。纳入标准至少包括①。排除标准：①LDVT发病超过1周者；②1周内接受抗凝或抗血小板治疗者；③再次发病或造影提示股腘静脉通畅欠佳者；④易栓症或家族史。经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。年龄29～68岁。男25例，女36例；其中合并急性LDVT 22例(发病均7 d内)，PTS 20例，CVI 19例。其中，年龄>65岁4例，体质量指数(BMI)>25 kg·(m2)-111例，合并高血压25例，糖尿病16例，高脂血症21例，冠心病13例，脑卒中病史7 例，肝肾功能异常5例。所有患者均经静脉造影确诊，均为左侧髂静脉受压。按治疗方案不同分为治疗组和对照组。治疗组24例接受利伐沙班方案，对照组37例接受华法林联合阿司匹林方案，两组患者一般情况及危险因素比较均差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1手术操作方法 61例IVCS患者均采用Seldinger法穿刺左侧股静脉，顺入导丝DSA透视下造影确定真腔后，置入球囊(直径8～14 mm)充分预扩张，采用标准术式行再次行髂静脉造影并支架置入，支架置入标准：球囊扩张后弹性回缩或残余狭窄>30%，二级侧枝循环开放未见明显消失。支架均采用巴德自膨式裸支架，直径10～14 mm，长度80～120 mm，置入支架1～3枚，完全覆盖病变段血管，近端跨过狭窄段或进入下腔静脉5～10 mm，远端完全覆盖侧枝，支架均未跨过关节，多枚支架置入时，支架间无间隙或无病变血管，支架重叠2～3 cm。

1.2.2合并疾病处理 急性LDVT患者依据血栓范围选择不同治疗方案，合并髂股静脉血栓均行下腔静脉滤器置入术，并行导管接触式溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)治疗，术后复查造影提示下肢深静脉主干无明显血栓，同期或二期行髂静脉支架置入术；腘静脉以远血栓给予保守抗凝溶栓治疗，二期处理髂静脉病变。非急性静脉血栓(CVI或PTS)患者，对于CEAP分级≥3级病变者，二期行大隐静脉高位结扎主干内翻剥脱和(或)曲张浅静脉Trivex旋切术。

1.2.3抗凝治疗方案 两组支架置入术后即给予低分子肝素(依诺肝素钠，赛诺菲制药有限公司，批准文号：国药准字J20150060，规格：0.6 mL：6000 Axalu)100 U·kg-1，q12h，应用1周，1周后对照组给予低分子肝素联合华法林(齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021314，规格：每片2.5 mg)，调整华法林达标[国际标准化比值(INR)2～3]后给予华法林+阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，进口药品注册证号：H20130192，规格：每片100 mg) 100 mg，治疗组同期调整为利伐沙班 (拜耳医药保健有限公司，进口药品注册证号：H20140132，规格：每片10 mg) 20 mg，qd，对照组3～5 d监测凝血指标，维持INR2～3，稳定后改为1～2周检测一次，利伐沙班组不常规监测凝血功能。初始抗凝时间均为6个月，应用相同活血、消肿药物应用3个月，抗血栓压力带应用3个月。

1.2.4观察指标 术后1个月、3个月、6个月、1年、2年复查彩超或静脉造影，观察各组治疗疗效及支架内血栓事件；如发生支架内血栓急性事件给予置管溶栓或腔内取栓，统计支架内血栓发生率。分别记录出血事件。记录下肢症状，以静脉临床严重程度(venous clinical severity score,VCSS)评分评估下肢静脉功能。

1.2.5统计学方法 采用SPSS 21.0版统计软件进行数据分析，计量资料比较采用t检验、秩和检验，计数资料采用χ2检验、Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般情况比较 两组性别、年龄、合并疾病、置入支架个数，支架直径等比较无明显差异(P>0.05)，见表1。

2.2介入相关参数 两组患者共植入支架74枚，均为自膨式裸支架。其中1例置入3枚支架，10例置入2枚支架，50例置入1枚；治疗组29枚，对照组45枚，所有患者置入支架前予球囊充分预扩张，其中球囊直径(12±1.50) mm，长度(40±6.26)mm。植入支架的长度80～200 mm，直径10～14 mm，支架置入成功率100%。

2.3临床疗效比较 两组静脉支架置入术后，不同时期支架内血栓事件比较见表2，术后1，3，6，12，24个月治疗组通畅率一期分别为100%，95.8%，91.7%，91.7%，87.5%二期通畅率100.0%，100.0%，95.8%，95.8%，95.8%；对照组一期通畅率97.3%，94.6%，89.2%，89.2%，83.8%，二期通畅率100.0%，97.3%，94.6%，94.6%，94.6%。两组相比差异无统计学意义(P>0.05)。两组一般出血事件比较，治疗组皮肤黏膜出血3例，肉眼血尿1例，消化道出血4例，对照组皮肤黏膜出血5例，肉眼血尿2例，消化道出血2例，一般出血事件比较差异无统计学意义(P>0.05)，随访期间治疗组未见颅内等严重出血事件，对照组发生颅内出血7例，腹膜后出血1例，除1例脑出血死亡外，其余经积极治疗后病情稳定，未遗留后遗症。两组严重出血事件比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。进一步分析合并急性期血栓患者VCSS评分，两组VCSS评分差异显著(P<0.05)，治疗组预后优于对照组(表4)。

3 讨论

血栓急性期或血栓急性状态：发病14 d以内。PTS：急性下肢LDVT 6个月后，出现慢性下肢静脉功能不全的临床表现。包括患肢的沉重、胀痛、静脉曲张、皮肤瘙痒、色素沉着、湿疹等，严重者出现下肢的高度肿胀、脂性硬皮病、经久不愈的溃疡[1]。血栓后遗症，可追溯既往半年以上深静脉血栓病史，造影可见静脉管壁粗糙，髂静脉受压基础上局段可见闭塞，侧枝循环大量开放。静脉功能不全既往无深静脉血栓病史，造影见深静脉管壁光滑，侧枝开放少，常为1或2个侧枝。

表1 两组患者一般资料及相关风险情况比较

项目例数性别男女 年龄/岁年龄>65岁/例BMI>25kg·(m2)-1高血压(SBP>160 mmHg)糖尿病高脂血症冠心病对照组371423 48.00±7.767 19815913治疗组24 81645.25±7.1163310784χ2/t0.128-1.3950.9620.3190.0080.1760.0210.509P值0.7200.1680.3270.5720.9300.6740.8850.476项目脑卒中史肝肾功能异常合并疾病血栓急性状态(均<7 d)其他静脉功能不全血栓后遗症住院时间/d支架置入个数对照组541324121214.89±3.1645治疗组219157813.63±2.7529χ2/t0.0440.1990.0350.0350.0720.005-1.608P值0.8340.6550.8510.8510.7880.9420.113

表2 两组患者随访2年支架内血栓情况比较

Tab.2Comparisonofstentthrombosisbetweentwogroupsofpatientsduring2yearsoffollow-up%

组别1个月一期二期3个月一期二期6个月一期二期12个月一期二期24个月一期二期对照组2.7005.412.7010.815.4110.815.4116.215.41治疗组004.1708.334.178.334.1712.504.17

表3 两组患者随访期间出血情况比较

表4 两组患者VCSS评分统计分析

Tab.4StatisticanalysisofVCSSscoreintwogroupsofpatients

组别例数秩和秩均值P对照组13180.513.8850.036治疗组972.58.056

IVCS是解剖学结构异常导致髂静脉受压，进一步导致下肢或盆腔血液回流障碍性疾病，长期静脉受压会继发静脉腔内异常粘连结构，引起静脉血流动力学改变，是继发DVT的危险因素，压迫引起下肢静脉压升高是导致下肢静脉瓣膜功能不全的原因之一。影像学资料表明，66%的普通人群存在左髂静脉受压且没有任何静脉症状[2]。目前，IVCS尚无准确的诊断标准[3]，临床上常分为无症状型、慢性静脉功能不全型及急性髂股静脉血栓型[4]。髂股静脉血栓发作后可出现左侧髂总静脉和髂外静脉广泛闭塞，对这类患肢单列为IVCS合并PTS。血管腔内治疗是IVCS的首选治疗。腔内治疗的实质是恢复血管的正常骨架结构，多中心临床研究表明，髂静脉支架植入操作方便、治疗效果良好[5-7]。目前球囊扩张后置入支架已经成为髂静脉疾病治疗共识[8]。髂静脉支架治疗IVCS的首例是1995年BERGER等[9]报道。髂静脉支架植入后静脉内膜的损伤、术前潜在血管病变、术后抗凝方案的选择等都会影响支架的通畅情况。一项Meta分析表明，对于合并非急性血栓患者，支架置入后1个月，IST发生率为2%。支架置入术后1年，支架内一期通畅、辅助通畅、二期通畅发生率分别为91.4%，95.0%和97.8%，3年通畅率分别为77.1%(一期通畅率)，92.3%(辅助通畅率)和94.3%(三期通畅率)。且合并PTS肢体支架通畅率低于非血栓性髂静脉病变(nonthrombotic iliac vein lesions，NIVL)肢体[10]。有研究随访髂静脉支架置入6年，NIVL肢体通畅率为79%，100%和100%(一期、辅助、二期)，合并DVT髂静脉支架肢体3种通畅率仅为57%(一期通畅率)，80%(辅助通畅率)和86%(二期通畅率)。且随访6年时5%肢体发生严重支架内再狭窄(> 50%)的累积率，其中DVT肢体占10%，NIVL占1%[11]。合并急性DVT肢体植入支架后，支架内血栓相对高发生率可能与血液高凝状态有关，这也是LDVT需接受标准抗凝的依据。PTS肢体支架通畅率较低可能与静脉形成血栓后血管内膜正常结构破坏有关。IVCS解剖特征决定髂静脉支架大多数需进入到下腔静脉，但一般不影响到对侧髂静脉血流，对侧DVT发生率仅为1%[11]。有学者报道，支架向下腔静脉的过度延伸会增加对侧DVT的发生率[7，12]，本中心的支架放置位置符合多数学者提出的支架突入下腔静脉5～10 mm，顶端不接触下腔静脉右侧壁。2年随访治疗组及对照组均未出现对侧静脉深静脉血栓形成事件。TITUS等[13]报道潜在静脉疾病对髂静脉支架植入远期效果的影响，合并急性DVT或PTS与不合并DVT、PTS的IVCS相比支架内血栓发生率更高。

尽管相关指南强烈推荐使用华法林(INR2～3)连续抗凝预防支架植入术后血栓[14]，但目前缺乏对照研究证据。是否常规加用抗血小板药物存在争论，抗凝时间也没有统一。多数学者认为华法林联合阿司匹林抗凝半年相比单纯华法林应用具有较好的IST预防效果。但也有认为NIVL支架术后不必常规华法林抗凝[15]。本研究以多数学者主张的华法林联合阿司匹林预防支架内血栓为对照，对比利伐沙班在支架术后血栓预防效果，支架置入标准符合李晓强等[16]提出的髂静脉支架置入条件，标准如下：①伴有严重下肢慢性静脉功能不全症状( CEAP分级C4及以上者，或C3症状严重、药物治疗无效)；②造影或腔内超声发现髂静脉狭窄大于50%，盆腔侧支血管大量开放。利伐沙班是一种新型Xa因子抑制剂，与传统的维生素K拮抗剂比较，具有更明显的优势。其直接抑制凝血瀑布共同通路的Xa因子，且利伐沙班给药方便，无需监测凝血功能，半衰期短，与食物相互作用小。而华法林应用初期需桥接低分子肝素抗凝，治疗期间需监测凝血功能，维持INR 2～3，INR过高或过低都会并发不同风险。其药物疗效易受药物、食物影响。与华法林比较，利伐沙班能够明显降低致命性出血率，尤其是颅内出血率[17-18]。利伐沙班比华法林更容易引起胃肠道出血[17]。利伐沙班的卒中或全身栓塞发生率较华法林显著降低[19]。与对照组比较，治疗组中DVT、PTS、CVI差异无统计学意义。随访2年，两组总体支架通畅率差异无统计学意义(P>0.05)。对于出血情况，已有临床回顾研究表明利伐沙班具有较低的颅内出血率等优点[20]。治疗组具有较低的颅内等严重出血发生率(P<0.05)。对于合并LDVT，利伐沙班在治疗后VCSS评分显示出一定优势。与王洛兵等[21]利伐沙班相比华法林能降低深静脉血栓复发率观点一致。两组均未发现CVI病例继发支架内血栓，与NIVL肢体具有更高的支架通畅率观点一致[10-11]。

本研究表明，利伐沙班预防髂静脉支架内血栓2年支架内通畅率较华法林和阿司匹林联合用药相比差异无统计学意义，相比其颅内等严重出血风险发生率更低，安全性更好。且对于IVCS合并急性DVT支架术后治疗，利伐沙班治疗效果更显著。