亚临床甲状腺功能减退症与心血管疾病风险因子关系的Meta分析

王向红，姚克铖，邹秀兰，曾令海，邹琼

亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism，SCH）是一种缺乏明显临床症状及体征的疾病，其诊断常基于促甲状腺激素（TSH）水平升高并伴血清游离甲状腺素水平正常［1］。美国国家健康与营养状况调查结果显示，当TSH参考范围上限值为4.5 mIU/L时，年龄＞12岁人群SCH患病率约为4.3%［2］。美国科罗拉多州一项横断面调查研究显示，当TSH参考范围上限值设定为5.0 mIU/L时，SCH患病率约为8.5%［1］。虽然SCH患者无明显临床症状，但SCH对心血管系统的不利影响是多方面的，包括导致心脏舒张功能降低、加快动脉粥样硬化［3］、损伤血管内皮功能［4］、增加颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）［5］、诱发冠状动脉疾病及增加冠心病患者病死率［6-7］。既往荟萃分析结果显示，CIMT、脉搏波传导速度（PWV）、血流介导的血管舒张功能（FMD）及硝酸甘油诱导的血管舒张功能（NID）是预测动脉粥样硬化的无创检测指标，可用于评估早期心血管事件发生风险，属于心血管疾病风险因子［8］。心外膜脂肪组织（EAT）被认为是评价亚临床冠状动脉粥样硬化风险的重要预测指标，亦属于心血管疾病风险因子［9］。目前，有关SCH与心血管疾病关系的研究报道多为小样本量研究。本研究采用Meta分析方法旨在分析SCH与心血管疾病风险因子的关系，为明确SCH与心血管疾病的关系提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、EMBase、Web of Science、万方数据知识服务平台、中国知网（CNKI）等数据库，英文检索词：“subclinical hypothyroidism”“epicardial adipose tissue”“carotid intima-media thickness” “pulse wave velocity”“flow-mediated dilation”“glyceryl trinitrate-induced dilation”“case-control”，中文检索词：“亚临床甲状腺功能减退症”“动脉粥样硬化”“动脉硬化”“心外膜脂肪组织”“颈动脉内膜中膜厚度”“脉搏波传导速度”“血流介导的血管舒张功能”“硝酸甘油诱导的血管舒张功能”。检索时间为2001-01-01至2018-07-30，并手动审核检索到的文献，如相关数据未发表则通过E-mail联系作者以获取原始数据。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 （1）研究类型：病例对照研究；（2）研究对象：甲状腺功能正常的受试者作为对照组，SCH患者作为SCH组；（3）结局指标：CIMT，PWV，EAT，FMD，NID。

1.2.2 文献排除标准 （1）严重SCH或甲状腺功能亢进者；（2）参与者正在接受药物治疗；（3）动物实验、综述。

1.3 资料提取及质量评价 由两位研究员独立筛选文献并提取数据，如遇分歧则与第三位研究员协商解决。提取内容包括第一作者、发表年份、国家、例数、年龄及结局指标。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价文献质量，该量表包括研究人群选择、组间可比性、暴露因素的确定3个方面，总分9分，评分≤3分为低质量文献、4～6分为中等质量文献、≥7分为高质量文献。

1.4 敏感性分析 采用依次剔除单个研究后生成新的效应量值评估总效应量值的稳定性。

1.5 统计学方法 采用STATA 12.0软件进行Meta分析，连续变量采用标准化均数差（SMD）及其95%CI表示，各文献间异质性检验采用I2检验，I2＞50%表明各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；I2≤50%表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。绘制倒漏斗图以评价文献发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初步检出682篇文献，根据文献纳入与排除标准最终纳入27篇文献［10-36］，文献筛选流程见图1。纳入的27篇文献均为病例对照研究，共包含1 931例受试者，其中SCH组1 065例、对照组866例；高质量文献22篇。纳入文献的基本特征及质量评价见表1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 Meta分析结果

2.2.1 CIMT 13 篇文献［10，12，16，18，20，23-24，27-29，31-32，34］报道了CIMT，各文献间有统计学异质性（I2=83.3%，P=0.000），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，SCH组患者CIMT厚于对照组，差异有统计学意义〔SMD=0.37，95%CI（0.04，0.70），P＜0.01，见图 2〕。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价Table 1 Basic features and quality assessment of the involved literatures

2.2.2 PWV 4 篇文献［11，13-14，35］报道了 PWV，各文献间有统计学异质性（I2=99.0%，P=0.000），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，SCH组患者PWV快于对照组，差异有统计学意义〔SMD=3.57，95%CI（0.94，6.21），P=0.008，见图3〕。

2.2.3 EAT 7 篇文献［22-23，25-26，30，33，36］报道了 EAT，各文献间有统计学异质性（I2=60%，P=0.020），采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示，SCH组患者EAT厚于对照组，差异有统计学意义〔SMD=1.17，95%CI（0.87，1.47），P＜0.01，见图 4〕。

图2 SCH组和对照组受试者CIMT比较的森林图Figure 2 Forest plot for comparison of CIMI between control group and SCH group

图3 SCH组和对照组受试者PWV比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of PWV between control group and SCH group

图4 SCH组和对照组受试者EAT比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of EAT between control group and SCH group

2.2.4 FMD 8 篇文献［10，15，17，19，21，24，28-29］报道了 FMD ，各文献间有统计学异质性（I2=87.8%，P=0.000），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，SCH组患者FMD劣于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-1.53，95%CI（-2.16，-0.89），P＜0.01，见图 5〕。

2.2.5 NID 5 篇文献［15，17，19，21，24］报道了 NID，各文献间无统计学异质性（I2=0%，P=0.780），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，SCH组患者NID低于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-0.38，95%CI（-0.62，-0.14），P=0.002，见图6〕。

2.3 发表偏倚 绘制发表偏倚倒漏斗图发现，报道CIMT、EAT文献呈对称分布，发表偏倚的可能性较小，见图7～8；报道FMD的为文献分布不对称，有明显发表偏倚，见图9。

2.4 敏感性分析 敏感性分析结果显示，依次剔除单个研究后总效应量值无明显变化。

图5 SCH组和对照组受试者FMD比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of FMD between control group and SCH group

图6 SCH组和对照组受试者NID比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of NID-induced dilation between control group and SCH group

图7 报道CIMT文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 7 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported CIMT

图8 报道EAT文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 8 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reportedEAT

图9 报道FMD文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 9 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported FMD

3 讨论

SCH患者无甲状腺功能减退症状或仅有轻微甲状腺功能减退症状，其诊断常基于TSH水平升高并伴有血清游离甲状腺素水平正常。一项基于健康人群老龄化的研究结果表明，TSH水平可对心血管系统产生不利影响，当患者TSH水平＞7 mIU/L和10 mIU/L时，心力衰竭发生率分别为2.58%和3.26%［37］。RODONDI等［6］针对55 000人进行的横断面研究显示，TSH水平升高与心血管事件发生率和病死率呈正相关。

CIMT是动脉粥样硬化的监测指标，与心血管疾病密切相关。既往研究表明，当CIMT增加0.163 mm时，心肌梗死发生风险增加43%［38-39］。国外一项Meta分析结果显示，SCH患者CIMT明显增厚［40］。PWV指心脏每次搏动射血产生的沿大动脉壁传播的压力波传导速度，是评估动脉僵硬度的一个简捷、有效、经济的无创指标，能综合反映各种危险因素对血管的损伤。既往研究表明，PWV增快1 m/s则心血管事件发生风险增加14%［32］。EAT是心脏脂肪组织，生理条件下，EAT具有产热、代谢和保护冠状动脉/心肌等作用。FMD和NID均为反映内皮细胞功能的临床指标。本Meta分析结果显示，SCH组患者CIMT、EAT厚于对照组，PWV快于对照组，FMD和NID劣于对照组。

现有证据表明，SCH与CIMT、PWV、EAT、FMD及NID等心血管疾病风险因子有关，并可导致动脉壁增厚、变硬及内皮细胞功能损伤，将有助于SCH患者建立有效的心血管事件防控策略。但本Meta分析存在以下局限：（1）各研究纳入和排除标准不同，部分患者伴有吸烟、肥胖、糖尿病、高脂血症及高血压等心血管疾病危险因素；（2）异质性来源无法确定。因此，SCH与心血管疾病风险因子的关系仍需更多大样本量、高质量研究进一步证实。