脂联素、骨质疏松与冠心病及其病变严重程度的关系研究

侯剑飞，罗雅月，董能斌，胡大军

据流行病学调查显示，2013年我国缺血性心脏病患病率超过10‰，较2003年增加了2倍多，全球范围内因缺血性心脏病致死人数约700万人/年［1-2］。冠心病（coronary artery disease，CAD）作为全球死亡的首位病因在医学领域引起了广泛关注，其早期筛查、诊断、准确评估病情是开展针对性防治的关键。冠状动脉造影可准确诊断、评估CAD，但有创伤，因此分析CAD的危险因素以及寻找无创、可靠的辅助诊断指标具有重要意义。研究表明，高血压、高脂血症、吸烟、肥胖、糖尿病是CAD的危险因素，但有20%～30% 的CAD患者无上述危险因素［3-4］。脂联素是一种脂肪细胞因子，参与机体代谢，与心血管疾病有关；骨质疏松以骨量减少、骨结构退化为主要病理改变，但目前关于二者与CAD及其病变严重程度的关系鲜有报道。本研究旨在探讨脂联素、骨质疏松与CAD及其病变严重程度的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月—2017年12月就诊于郴州市第一人民医院的CAD患者95例作为病例组，均符合《美国冠心病诊断与治疗指南（第2版）》［3］中的CAD诊断标准，并经冠状动脉造影检查确诊。选取同期于本院体检中心体检健康者100例作为对照组。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）临床资料完整。排除标准：（1）合并先天性心脏瓣膜畸形、心肌病、心力衰竭（无法控制）、心瓣膜病等其他类型心脏病或恶性肿瘤等严重危及生命的疾病者；（2）有活动障碍、神经精神异常者；（3）哺乳期及妊娠期妇女；（4）无法进行脂联素、骨密度检测或近期接受激素、免疫抑制剂等影响检测指标者。本研究经郴州市第一人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 一般资料收集 收集两组受试者性别、年龄、体质指数、吸烟史、饮酒史、CAD家族史、脂联素、骨密度以及病例组患者CAD严重程度。其中吸烟指数≥400年支者为有吸烟史［5］；每周至少饮酒3次，每次饮酒≤酒精度为52%白酒100 g（酒精度=酒精体积/总体积×100%），持续时间超过6个月者为有饮酒史。以冠状动脉狭窄程度（Gensini积分法［6］）、冠状动脉内膜粥样斑块比例（Sullivan积分法［7］）反映CAD严重程度，积分越高提示病情越重，评定过程在本院同一名心内科高年资主任医师指导下进行。

1.3 冠状动脉造影检查 病例组患者由同两名具有副高级以上职称的高年资介入科医师采用Judikin's导管技术［4］进行冠状动脉造影检查，其中左冠状动脉投影体位包括左、右前斜位，后前位+足位，左、右前斜位，后前位+头位；右冠状动脉投影体位包括右前斜位、左前斜位，后前位+头位。

1.4 脂联素检测 病例组患者于入院第2天清晨、对照组受试者于体检当天抽取空腹（空腹8 h以上）外周静脉血5 ml，4 000 r/min离心10 min（离心半径60 cm），留取上清液，置于-70 ℃冰箱保存备用。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测脂联素水平，试剂盒由美国Linco公司提供，仪器采用Asvia Centaur XP型全自动化学发光免疫分析仪（德国西门子公司生产），操作步骤按照试剂盒说明书进行。脂联素参考范围为1.9～17.0 ng/L，＜1.9 ng/L为偏低，＞17.0 ng/L 为偏高。

1.5 骨密度检测 病例组患者于入院第2天、对照组受试者于体检当天以股骨大粗隆、Ward三角、腰椎为检查区域，采用双能X线吸收法经QDR 4000 X-Ray型骨密度仪（美国HOLOGIC公司生产）完成。参照《原发性骨质疏松诊疗指南（2011年）》计算并评定［8］，其中T值＞-1.0、-1.0～-2.5、＜-2.5分别为骨密度正常、骨量减少、骨质疏松。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计数资料分析采用χ2检验；CAD的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析（α入=0.05，α出=0.10）；脂联素、骨密度与CAD患者Gensini积分、Sullivan积分的相关性分析采用Spearman秩相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析 两组患者性别、年龄、饮酒史、CAD家族史比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者体质指数、吸烟史、脂联素、骨密度比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 CAD影响因素的单因素分析〔n（%）〕Table 1 Univariate analysis on influencing factors of coronary heart disease

2.2 多因素分析 以CAD为因变量，单因素分析有统计学差异的指标为自变量（变量赋值见表2）进行多因素Logistic回归分析，结果显示，体质指数＞28.0 kg/m2、脂联素、骨质疏松是CAD的独立影响因素（P＜0.05，见表3）。

2.3 相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，脂联素与CAD患者Gensini积分、Sullivan积分呈负相关（P＜0.05），骨密度与CAD患者Gensini积分、Sullivan积分呈负相关（P＜0.05，见表4）。脂联素与CAD患者骨密度呈正相关（rs=0.573，P=0.024）。

表2 变量赋值Table 2 Variable assignment

表3 CAD影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of coronary heart disease

表4 脂联素、骨密度与CAD患者Gensini积分、Sullivan积分的相关性Table 4 Correlations of adiponectin and bone mineral density with Gensini score and Sullivan score in patients with CAD

3 讨论

CAD、骨质疏松均是中老年人群常见病，均对老年人群的生存质量产生影响，且也相互影响［9］。本研究结果显示，骨质疏松是CAD的独立危险因素，骨密度与Gensini积分、Sullivan积分呈负相关，提示骨质疏松是CAD的影响因素，且与冠状动脉病变严重程度有关；分析主要原因可能为以下几点［10-11］：（1）因骨量随年龄增加而减少，当骨质疏松时，甲状旁腺功能代偿性增高，促进骨吸收、骨钙入血，其不仅直接沉积于血管壁形成钙盐沉积，也可促进血管壁平滑肌细胞Ca2+内流，引发血管收缩、降低顺应性，加速动脉硬化。（2）基质Gla蛋白（MGP）主要表达于血管与骨，并调节软骨内骨形成。骨质疏松可下调MGP表达，软骨增多，血管钙化增加，促进动脉硬化。（3）维生素D不仅可直接抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶活性，而且可与血管内皮细胞、平滑肌细胞结合抑制增强子结合蛋白的表达，抑制脂肪形成。骨质疏松可降低维生素D水平，进而促进脂肪形成加速动脉硬化。（4）骨质疏松时骨桥蛋白、促炎因子表达增强，过氧化物酶体增殖物激活受体介导骨髓基质细胞分化为脂肪细胞，损伤血管内皮，参与平滑肌细胞、内皮细胞增殖、聚集、迁徙及细胞外基质堆积，导致血管壁肥厚、血管重塑，从而加重CAD。有研究表明，骨质疏松者体内矿物缺乏，心脏能量产生和利用异常，心肌细胞的兴奋性降低，冠状动脉可发生缺血缺氧性改变；部分骨质疏松患者会出现低密度脂蛋白受体相关蛋白基因突变，影响胆固醇，从而导致高脂血症［12］。

脂联素是一种由244个氨基酸构成的多肽，在人血浆总蛋白中的比例较为恒定，不受进食、昼夜节律变化影响，其与心血管疾病的关系是目前研究热点。本研究结果显示，低脂联素是CAD的影响因素，脂联素与Gensini积分、Sullivan积分呈负相关，提示脂联素降低可加重CAD严重程度［13］；分析其机制可能包括以下几个方面［14-15］：（1）脂联素可激活cAMP-PKA信号通路，进而介导细胞核因子-κB，调控内皮细胞炎性反应，抑制单核巨噬细胞黏附于内皮细胞；（2）脂联素通过蛋白、信使RNA等路径抑制血小板源性生长因子β自身磷酸化、巨噬细胞A型清道夫受体表达，降低或阻断巨噬细胞转变为泡沫细胞、脂质条纹或纤维斑块形成；（3）脂联素可上调抗炎基因表达，抑制脂多糖诱导的血管炎性反应，调节热休克蛋白90和还原型辅酶Ⅱ表达，提高内皮细胞中一氧化氮合酶活性，抑制E选择素、血管细胞黏附分子1形成，进而保护血管内皮。刘福成等［15］通过分析CAD患者血浆脂联素和血红素加氧酶1水平与冠状动脉病变程度的相关性发现，血浆脂联素和血红素加氧酶1与CAD患者冠状动脉病变程度有关。

本研究结果还显示，病例组患者脂联素与骨密度呈正相关，提示低脂联素与骨质疏松有关，也有助于提高CAD筛查、诊断、评估病情的准确性。分析其可能机制为［16-17］：（1）脂联素通过上调COX2、RANKL表达促进骨形成蛋白2形成及骨髓间叶基质细胞向成骨分化。（2）脂联素通过AdipoR/JNK、AdipoR/p38路径促进成骨细胞增殖、调节骨细胞分化。（3）脂联素在自分泌、旁分泌状态或与Runx2等骨形成转录因子联合加速成骨。（4）在羟磷灰石、胰岛素参与下，脂联素通过基质控释系统可抑制破骨细胞骨内，提高胰岛素信号效应，促进成骨。

综上所述，低脂联素、骨质疏松是CAD的危险因素，且二者均与CAD严重程度呈负相关；但本研究结果结论仍需通过观察积极抗骨质疏松、升高脂联素治疗CAD患者的临床效果进一步证实。

作者贡献：侯剑飞进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文并对文章负责；罗雅月和董能斌进行试验实施、评估、资料收集；胡大军进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。