二氢青蒿素的合成工艺研究
2019-06-13霍鸿飞
耿 伟,霍鸿飞
(浙江医药股份有限公司新昌制药厂,浙江 新昌 312500)
二氢青蒿素,青蒿素的一种衍生物,抗疟作用是青蒿素的48倍[1]。二氢青蒿素易溶于三氯甲烷,能溶于丙醇、甲醇或乙醇中.几乎不溶于水 。由于二氢青蒿素对于抗疟疾有很好的疗效,国内外利用青蒿索合成二氢青蒿素的研究较多[2]。
二氢青蒿素不仅是一种重要药物,也是蒿甲醚药物的关键中间体。因此,其制备方法的研究对青蒿素衍生物的发展具有重要意义。
关于二氢青蒿素的制备工艺,现有文献主要有:以青蒿素为原料,硼氢化钠为还原剂,二氢青蒿素收率最高只有为79%左右[3-10]。合成方法中大部分都是以硼氢化钠固体作为还原剂。但是,该方法有一个明显的缺点:加入固体硼氢化钠后,反应放热量大,易导致反应剧烈,操作难以控制,并有大量的气体产生,使反应液溢出而发生危险,给实验和生产带来了较大危险。从本质安全的角度考虑,克服以上缺点,该工艺的危险性将大大降低。
本课题的研究重点是改变硼氢化钠的投料方式,将硼氢化钠完全溶解在甲醇溶液中,以液相形态加入反应体系,避免固液混悬对反应的不利影响,该措施不仅有利于与反应物的接触而使反应速度加快,而且操作简便;同时,对反应条件进行了优化。
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
青蒿素 : 赛诺菲制药有限公司;硼氢化钠,氢氧化钠,甲醇等均为AR;二氢青蒿素标准品:中国食品药品检验所;Nexus470型FTIR红外光谱仪(美国HP公司);uV-2501PC型紫外可见分光光度计(日本岛津公司);Agilent 1200高效液相色谱仪(美国Agilent公司);称量天平,AE240型,梅特勒-托利多称重设备系统有限公司;低温冷却夜循环泵,DLSB-10/30,上海东玺制冷仪器设备有限公司;集热式恒温加热磁力搅拌器,DF-101S,巩义市予华仪器有限公司;旋转蒸发器,R5003K2B,上海市申生科技有限公司;电热真空干燥箱,ZK-82B,上海实验仪器厂有限公司。
2 合成方法
反应式如下:
实验过程:将0.12mol(4.5g)硼氢化钠溶于200mL的甲醇溶液中,待用。将0.1mol(11.1g)氯化钙,0.1mol(28.2g)的青蒿素加入到三口瓶中,加入50mL甲醇,在10℃下搅拌20min。然后,滴加硼氢化钠甲醇溶液,滴加完毕,在10℃下继续搅拌,通过高效液相色谱仪来判断反应进程。反应完全后,加入45mL浓度为20%的盐酸溶液进行分解多余的硼氢化钠,然后再缓慢滴加300mL纯化水,有白色絮状物析出,抽滤烘干即为二氢青蒿素。
3 结果与讨论
3.1 不同硼氢化钠用量对反应的影响
不同硼氢化钠用量对反应的影响见表1。
表1 不同硼氢化钠用量对反应的影响
从实验数据来看,随着硼氢化钠用量的增加,反应转化率、收率和含量都有提高。主要是因为甲醇的羟基氢较活泼,能与硼氢化钠进行反应,导致硼氢化钠在甲醇溶液中不稳定。虽然硼氢化钠的用量增加,但产品收率也明显增加。
3.2 不同温度对反应的影响
不同温度对反应的影响见表2。
表2 不同温度对反应的影响
硼氢化钠还原酮是放热反应,反应温度是影响反应产物的重要因素。提高反应温度,可提高反应速度,但同时,副产物也会增加。从实验数据来看,不同的温度对反应时间和效率有较大的影响。温度太低,反应时间较长,反应副产物较少;温度太高,反应时间缩短,但副产物升高。
3.3 氯化钙的影响
氯化钙的影响见表3。
表3 氯化钙的影响
从实验数据来看,氯化钙作为路易斯酸,在该反应体系中,能够加快反应进程,减少反应的时间,提高反应的稳定性;反应转化率也有明显提高。
4 结论
以青蒿素为原料,硼氢化钠为还原剂制备二氢青蒿素的工艺,将硼氢化钠溶解在甲醇形成均一性液体,相较于以前硼氢化钠固体分批加入反应体系,温度波动小,反应更温和可控,是一条适合工业化的可行路线。