30例血栓性血小板减少性紫癜临床分析

赵丽东 杨林花

(山西医科大学第二医院血液科， 太原 030001)

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一种少见的血栓性微血管病，发病率约为3.7/100万，发病年龄多为10～40岁，女性较多见，男女比例约1∶2[1]。该病临床表现多样，以微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia，MAHA)、血小板减少为主要特征，伴或不伴神经系统症状、发热、肾损害，起病急骤，未及时治疗患

者的病死率可达90%[2]，而血浆置换(plasma exchange，PE)的应用，将TTP患者的病死率降至10%～20%，提高了TTP患者的生存率。

因此临床上如何正确进行早期诊断、选择合适的治疗方案等值得深入探讨。本文回顾性分析了30例TTP患者的临床表现、实验室结果、治疗及预后，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

收集2012年4月至2018年12月山西医科大学第二医院收治的30例TTP患者，其中，男性14例，女性16例，男女比例为1∶1.14，年龄20～78岁，平均年龄(51.33±14.88)岁。所有患者诊断均符合2012年版血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识标准[2]。

1.2 实验室检查

收集患者血常规包括白细胞(white blood cell，WBC)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)、网织红细胞(reticulocyte，RET)，尿常规包括尿蛋白、尿潜血，生物化学指标包括总胆红素(total bilirubin，TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin，IBIL)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、尿素氮(urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)以及外周血破碎红细胞、Coombs试验、风湿性疾病筛查、血管性血友病因子裂解蛋白酶(a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1-motifs 13, ADAMTS13)活性检测、头颅电子计算机断层扫描(computed tomography， CT)/磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)等临床资料。

1.3 疗效评价

依据文献[3]进行疗效判定，治疗反应的定义是血小板计数≥150×109/L持续2 d，持久的治疗反应是停止血浆置换后血小板计数稳定超过30 d；加重为出现治疗反应后30 d内血小板下降；复发为出现治疗反应30 d后血小板下降；难治为28 d内未达到治疗反应，或60天内未出现持久的治疗反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床特征

所有TTP患者均急性起病，其中7例患者合并风湿免疫性疾病，4例患者合并乙肝、丙肝病毒感染，1例患者合并妊娠，1例患者合并药物过敏及癫痫家族史。

在疾病诊断治疗过程中，17例(57%)患者表现为三联征(MAHA、血小板减少、神经系统症状)，其中三联征合并发热者6例，三联征合并肾功能损伤者6例，11例(37%)患者表现为五联征(三联征、发热、肾功能损伤)，1例患者表现为MAHA、血小板减少、肾功能损伤，1例患者表现为MAHA、血小板减少、肾功能损伤、发热，28例(93%)患者出现中枢神经系统症状，19例(63%)患者出现发热，9例(30%)患者出现急性肾衰竭。

2.2 实验室检查

30例患者WBC(9.82±5.32)×109/L，Hb(77.28±20.34)g/L，PLT(13.52±13.87)×109/L，26例患者RET(0.096±0.062)，29例患者TBIL(52.94±37.65)μmol/L，DBIL(9.87±7.62)μmol/L，IBIL(43.11±30.42)μmol/L，尿素氮(9.82±5.92)mmol/L，肌酐(115.66±96.63)μmol/L，LDH(1 233.34±717.11)U/L。28例患者行尿常规检查，其中尿蛋白阳性者13例，尿潜血阳性者23例。21例患者行外周血涂片，2例未见红细胞碎片，余患者均可见红细胞畸形及碎片。20例患者行Coombs试验，2例阳性，18例阴性。23例患者行自身抗体检测，11例阴性，12例自身抗体阳性。27例患者行头颅CT/MRI检查，16例患者未见明显异常，11例患者可见不同程度的缺血梗死灶。14例患者行ADAMTS13活性检测，4例患者ADAMTS13活性100%，余患者ADAMTS13活性均不同程度降低伴抑制物阳性。

2.3 治疗及转归

30例TTP患者中，采用PE治疗者24例，其中4例联合激素及丙种球蛋白(以下简称丙球)，13例联合激素、丙球及血浆输注，7例联合激素、丙球及免疫抑制剂(环孢素、长春地辛、利妥昔单抗)，3例联合血液透析；6例患者未采取PE治疗，其中3例患者采取激素联合丙球治疗，1例患者激素联合血浆输注，1例激素联合丙球及血浆输注，1例患者入院后未采取任何治疗措施。所有患者经治疗后，2例病情加重，2例复发，1例难治，最终存活14例，死亡16例，其中3例环孢素治疗的患者全部存活，1例长春地辛治疗的患者存活，利妥昔单抗治疗的2例患者死亡、存活各1例。

30例TTP患者根据是否采取PE治疗分为PE组及非PE组，经Fisher确切概率法比较两组间病死率，差异有统计学意义(P=0.019)，详见表1。

24例PE组患者根据置换次数分为≤4次和>4次两组，经Fisher确切概率法比较两组患者病死率，差异无统计学意义(P=0.678)，详见表2。

表1 血浆置换组与非血浆置换组病死率比较Tab.1 Comparison of plasma exchange and non-plasma exchange group mortality

PE:plasma exchange.

表2 血浆置换次数对病死率的影响Tab.2 Comparison of number of plasma exchange on mortality

PE:plasma exchange.

PE组24例患者除去院外PE治疗1例和PE过程中意识障碍自行离院1例，对剩余22例TTP患者PE前后的Hb、PLT及LDH进行配对t检验显示，差异均有统计学意义(P分别为0.018、0.001和0.002)，详见表3。

表3 血浆置换前后Hb、PLT、LDH比较Tab.3 Comparison of Hb， PLT， LDH before and after plasma exchange

3 讨论

TTP是血液系统危急重症之一，其发病机制主要与血浆血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性缺乏有关[2]，其病理特征为微血管内(终末小动脉及毛细血管等)血小板血栓形成，导致出现脑梗死、急性心肌梗死、下肢深静脉血栓形成等[4]，而TTP患者血栓形成过程中抗凝蛋白如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等发挥一定作用[5]，因此，有学者[6]认为抗凝血酶、蛋白C活性缺陷是导致TTP血栓形成的危险因素。临床上TTP分为遗传性和获得性，根据有无原发病将获得性TTP分为继发性和特发性。遗传性TTP是由于ADAMTS13基因突变导致酶活性缺乏所致。继发性TTP常见于严重感染、肿瘤、药物、妊娠、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。特发性TTP患者因体内存在抗ADAMTS13自身抗体，导致ADAMTS13活性下降[7]。本组30例TTP患者中，7例患者合并风湿免疫性疾病，4例患者合并乙肝、丙肝病毒感染，1例患者合并妊娠，1例患者合并药物过敏及癫痫家族史，8例患者ADAMTS13活性小于5%考虑遗传性TTP可能，4例患者活性均为100%，考虑送检标本时已进行血浆置换或输注血浆补充ADAMTS13活性，余患者病因不明考虑特发性TTP。

TTP患者临床表现复杂多样，可出现不同程度的MAHA、血小板减少、神经精神症状、肾损害、发热，有研究[8]显示，当出现不能解释的MAHA和血小板减少时，即使尚未出现中枢神经系统症状也应疑诊TTP，抢先进行血浆输注或血浆置换治疗。本组全部TTP患者均出现血小板减少和MAHA，28例(93%)患者出现神经精神症状，17例患者表现为三联征，11例患者表现为五联征，有助于疾病早期诊断。

PE是目前最常用的治疗TTP的方法，能够补充血浆中ADAMTS13活性，清除抗ADAMTS13自身抗体，清除异常的超大相对分子质量的vWF多聚体[9]。Matsumoto等[10]认为延迟的血浆置换是导致治疗失败的独立因素。本组研究中PE组与非PE组患者病死率差异有统计学意义(P<0.05)，且血浆置换前后血红蛋白、血小板、乳酸脱氢酶值不同，差异有统计学意义(P<0.05)，提示血浆置换提高了生存率，因此，临床上所有TTP患者确诊后应尽早选择血浆置换进行治疗。本组24例进行PE治疗的患者根据PE治疗次数分为≤4次和>4次，两组间病死率差异无统计学意义(P>0.05)，提示临床工作中PE治疗次数对患者预后无明显的影响，可以根据患者的临床表现及实验室结果进行选择，症状及实验室检查持续不缓解者予以更多次数的血浆置换，使其早日缓解。此外本研究中患者病死率高达53%，可能原因包括：以神经精神症状或原发病为首发表现的患者就诊于非血液科室，且大多数患者诊断时表现为三联征或五联征，未能早期识别疾病，疾病已进展到晚期，导致血浆置换延迟；在疾病治疗过程中部分患者自动放弃治疗或出现肺部感染、脑出血等合并症导致疗效欠佳。因此最新研究[11]提出，当患者就诊时表现为MAHA合并血小板减少时，ADAMTS13活性无法及时获得， 可根据PLASMIC评分系统协助诊断TTP，从而尽早给予血浆置换治疗。

临床上除了PE外，TTP患者可能会使用皮质类固醇激素、免疫抑制剂以及抑制胶原-vWF-血小板反应轴的新药。有文献[12]报道，对复发/难治性TTP患者可以使用利妥昔单抗，它是一种抗CD20单克隆抗体，通过清除循环中的B淋巴细胞，减少抗ADAMTS13自身抗体的产生而发挥作用，单独使用利妥昔单抗治疗难治/复发性TTP可使87%～100%的患者获得缓解。Cuker[13]提出在血浆置换和激素治疗的基础上使用利妥昔单抗可将TTP复发风险降到最低。本组TTP患者中2例使用利妥昔单抗，1例患者未出现治疗反应最终死亡，1例患者治疗反应时间为5 d，随访至今未出现复发，但由于数据较少，不具有临床意义，且最佳给药剂量、给药间隔等需扩大样本进行更多前瞻性研究加以证实。