早孕期剖宫产瘢痕妊娠临床特点研究

罗岚蓉 李长东 李 坚

(首都医科大学附属北京妇产医院生殖调节科，北京 100006)

剖宫产瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy，CSP)是特殊位置的异位妊娠。首次个案报道在1978年[1]，作者认为它是引起流产后异常出血的罕见原因。CSP的发病率随着剖宫产率的升高，呈现着同步升高的趋势。文献[2-3]报道发病率为1∶1 800～1∶2 216。中国北京协和医院报道[4]，1994～2007年CSP的发病率为1∶1 221。

2012年《剖宫产瘢痕妊娠诊断和治疗共识》[5]指出，CSP临床表现并无特异性，诊断主要依赖超声检查。Rotas等[6]报道38.6%的CSP患者存在无痛性阴道流

血，15.8%的患者同时有下腹痛以及阴道出血，8.8%的患者只有下腹痛，还有36.8%的患者无任何症状。Osborn等[7]分析发现阴道流血或腹痛是CSP 患者的常见症状，但是至少1/3的患者无任何症状。CSP由于其特殊的种植部位，外生型在孕早期即可能发生出血甚至子宫破裂，危险性极大[8]。因此，2016年《剖宫产术后子宫瘢痕妊娠诊治专家共识》[9]提出，CSP应该早发现、早诊断、早治疗，但是，如何能够做到早期发现、早期诊断。本研究的目的在于通过回顾性病例对照研究，来寻找对早孕期CSP诊断有意义的临床特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究设研究组和对照组，研究组为经超声诊断的早孕期剖宫产瘢痕妊娠患者，对照组为有剖宫产史的正常宫内早孕患者。研究对象在2014至2016年间在首都医科大学附属北京妇产医院生殖调节科就诊时要求终止妊娠的早孕患者中选取。入选标准为：①孕周≤8周；②至少有一次剖宫产病史。排除标准为：①妊娠异常，如滋养叶细胞疾病，葡萄胎或多胎妊娠。②不完全流产，无论是自然流产还是药物或人工流产术后。③宫腔内其他位置的异位妊娠，如子宫下段妊娠、宫颈妊娠等。④伴随有心、肝、肾等脏器的慢性疾病，或结缔组织疾病以及免疫系统疾病。研究组入选206例，对照组按照1∶2的比例，根据随机数字表随机选取412例有剖宫产史的宫内早孕的患者。

1.2 研究方法

采取回顾性病例对照研究的方法，收集研究对象此次妊娠的临床数据资料，症状如停经天数、阴道出血、下腹痛、妊娠反应情况等，体征包括生命体征(血压、平均动脉压、心率、体温等)、妇科检查情况、子宫位置及子宫压痛等。化验检查如血常规、尿酮体检查等。有恶心、呕吐等早孕反应的患者尿酮体阳性的为妊娠剧吐。所有生命体征指标均为患者静息状态下测量所得。

1.3 超声检查以及诊断标准

所有患者均应用超声检查进行诊断。超声仪器为Hitachi Ascendus EZU-MT28-S1(Hitachi Medical公司，日本)，经阴道探头为V53W，联合使用的经腹部探头为C715。采用Godin等[10]提出的CSP超声诊断标准：①宫腔内无妊娠囊；②宫颈管内空虚无妊娠囊；③胎囊位于子宫峡部前壁，其周围为瘢痕的间质所包绕；④膀胱和妊娠囊之间的肌壁薄弱，用来与宫颈妊娠或子宫下段妊娠相鉴别。

1.4 血常规检查

应用血液学自动分析仪Sysmex XE-2100(Sysmex公司，日本)检测，红细胞数(red blood cells，RBC)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、红细胞压积(red blood cell volume，HCT)、红细胞分布宽度(distribution width of red blood cells，RDW)、白细胞(white blood cells，WBC)、血小板(platelets，PLT)、血小板压积(platelet pressure，PCT)以及血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床症状比较

研究组和对照组停经天数、早孕期的恶心不适以及妊娠剧吐的患者比例，差异均无统计学意义。但是停经后阴道流血以及下腹痛的患者比例，研究组多于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，详见表1。

2.2 两组临床体征比较

研究组和对照组血压、体温差异均无统计学意义。研究组的心率快于对照组，虽差异有统计学意义(P<0.01)，但是数值仍在正常值范围之内。研究组中前位子宫占比明显增大，子宫压痛的比例多于对照组，且差异有统计学意义(P<0.01)，详见表2。

表1 研究组和对照组临床症状比较Tab.1 Comparison of clinical symptoms between the two groups

表2 研究组和对照组临床体征比较Tab.2 Comparison of clinical signs between the two groups

2.3 两组血常规比较

研究组白细胞数量增加，血小板的数量和血小板压积升高，与对照组间的差异均有统计学意义(P<0.05)。红细胞含量、血红蛋白含量、红细胞压积、白细胞中主要分类中性粒细胞以及淋巴细胞占比，两组均差异均无统计学意义，详见表3。

表3 研究组和对照组血常规指标比较Tab.3 Comparison of complete blood count between the two groups

表3 研究组和对照组血常规指标比较Tab.3 Comparison of complete blood count between the two groups

ItemStudy group(n=206)Control group(n=412)t/χ2P WBC/(×109 g·L-1)7.74(6.71,8.77)7.27(6.07,8.37)3.6530.001∗∗RBC/(×1012g·L-1)4.305(4.06,4.56)4.26(4.07,4.50)1.0430.297Hb/(g·L-1)129(121,135)130(122,135)0.5860.558HCT/%37.6(35.4,39.4)37.7(36.1,39.4)0.7320.464RDW/%12.7(12.3,13.2)12.7(12.3,13.1)0.0010.999L/%25.4±7.4526.26±6.441.4830.138N/%67.91±8.1567.35±6.920.8490.396PLT/(×109 g·L-1)248.84±58.47238.61±57.732.0670.039∗PCT/%0.25(0.22,0.28)0.24(0.21,028)2.1320.033∗MPV/L10.20(9.60,10.83)10.10(9.50,10.80)1.0590.290PDW/%11.50(10.40,12.80)11.20(10.20,12.80)1.0750.282 ∗P<0.05,∗∗P<0.01;WBC:white blood cells; RBC: red blood cells;Hb:hemoglobin ;HCT:red blood cell vol-ume ;RDW:distribution width of red blood cells; L:lymphocyte; N:neutrophil;PLT:platelets;PCT:platelet pressure;MPV:mean platelet volume;PDW:platelet distribution width.

2.4 Logistic回归分析

阴道流血、下腹痛、心率、子宫位置、子宫压痛、白细胞数量、血小板以及血小板压积均为两组间差异有统计学意义的变量。将上述变量构建Logistic回归模型进行多变量逐步回归分析显示，阴道流血、下腹痛及子宫压痛为与CSP高度相关的变量，详见表4。

表4 Logistic 回归分析Tab.4 Logistic regression with significant parameters

3 讨论

CSP作为宫内异位妊娠的一种，在早孕期首先有着妊娠的临床特点，停止月经来潮，妊娠早期会出现食欲不振、恶心、呕吐等不适，极少一部分人会出现妊娠剧吐，导致尿酮体阳性。其二，宫内妊娠可能伴发的相关的阴道出血和腹痛，如先兆流产等。第三，瘢痕妊娠异常种植部位所导致的阴道出血和腹痛。

本研究显示，阴道流血与腹痛症状，与CSP高度相关。瘢痕子宫的妊娠，若早孕期出现阴道流血，发生CSP的可能性较没有阴道流血的患者增加10.38倍。而出现下腹痛时，发生CSP的可能性较没有腹痛的患者增加近4倍。CSP由于受精卵着床位置的异常，导致出血和腹痛的症状更容易出现。通过对瘢痕妊娠切除子宫的病例标本[11]显示，瘢痕部位局部蜕膜缺损，肌层愈合不佳，排列紊乱，存在小的微管裂隙。当受精卵着床于此时，滋养细胞沿着缺损微管深植于瘢痕的间质内，一方面由于瘢痕处缺乏良好蜕膜层，孕激素受体缺乏，受精卵着床不良，易出现出血、腹痛等类似流产的症状，另一方面局部缺乏蜕膜的保护，滋养细胞浸润间质和肌层内血管，直接造成局部的出血[12]。Qian等[13]研究报道，CSP发病伴随的阴道出血或者腹痛，同时也是复发性CSP发病的高危因素，相比于没有症状的 CSP，复发CSP的风险增加3.52倍。

本研究还显示，临床体征中反映生命体征的体温和血压等项目变化不大，虽然心率增快与CSP相关，但是其均值尚在正常范围之内。说明早孕期的CSP正如宫内妊娠一样，在没有引起大出血等急诊情况的前提下，并不会造成生命体征的显著变化。子宫压痛的体征与腹痛症状一致，与疾病有着较高的相关性，研究组子宫压痛68例(33%)，而对照组有88例(21.4%)。子宫的压痛可能因为CSP异常种植，侵犯血管，造成局部组织的损伤以及出血，局部的炎性反应，前列腺素的释放，造成患者的疼痛感受[11]。关于子宫的位置，本研究显示，研究组前位子宫的占比明显较对照组高，而在Logistic回归分析中，该项与后位子宫相比，差异无统计学意义，说明子宫的位置与CSP的发生并无明显相关。子宫的正常位置依靠子宫韧带和骨盆底肌肉和筋膜的承托作用，圆韧带和骶韧带都是维持子宫前倾的位置，剖宫产后的子宫有的会因为术后粘连，固定于前腹壁，是形成前位子宫多见的原因。

血常规检查是必查项目，且常先于超声检查。本研究显示，研究组的血小板总数、血小板压积高于对照组，且差异有统计学意义。血小板是许多活性因子的原材料，这些因子与炎性反应及组织的损伤和修复过程相关[14]。CSP的绒毛滋养细胞侵蚀瘢痕处的间质以及血管，造成局部组织的损伤、出血等改变[12]，激活血小板，启动凝血机制，病理性引起血小板的升高。Artunc Ulkumen 等[15]研究发现输卵管异位妊娠(tubal ectopic pregnancy，TEP)与正常妊娠对比，血小板的上升差异有统计学意义。虽然在多因素Logistic回归分析中，血小板的数量与CSP并无显著相关，但是，CSP作为一种与异常出血密切相关的异位妊娠，这个临床现象与疾病的关系值得进一步研究。

本研究也显示，研究组白细胞数量高于对照组，虽其均值尚在正常范围之内，但差异有统计学意义，在多因素Logistic回归分析中，亦体现与疾病存在相关性。白细胞数的增加与炎性反应密切相关，瘢痕妊娠局部的病理反应出血，导致的炎性反应、白细胞动员、释放炎性介质如前列腺素等导致子宫收缩，引发疼痛感受。由于本研究组均为早孕期没有合并症的CSP，可能在检验中，不能观察到白细胞与CSP疾病严重程度的关系，二者的相关性值得进一步研究。同时，炎性反应是否是CSP发病的原因，也值得进一步研究。目前文献缺乏对CSP的发病机制的研究，而对输卵管妊娠的发病机制的研究较多。输卵管妊娠作为最常见的异位妊娠，其发病主要原因就是输卵管的炎性反应。输卵管在炎性反应损伤时释放促炎信号，其分泌的炎性反应因子可能诱导胚胎种植[16-18]，从而导致异位妊娠(ectopic pregnancy，EP)。EP的发生率一般为1%～2%，但是试管婴儿(in-vitro fertilization，IVF)后EP的发病率却升高至2%～5%，当然其中多见的输卵管妊娠，也可以见到CSP的身影。而IVF最初的应用为输卵管堵塞的患者，输卵管堵塞最多见的原因就是炎性反应，因此研究最多的就是炎性反应机制[19]，吸引放置在宫腔的胚泡着床于宫腔之外的地方。Lekovich等[20]研究了炎性反应因子白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β) 和白细胞介素-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA)与EP的关系，他发现在IVF术后发生的EP中，早在首次妊娠试验阳性4 d之前，也就是周期的第24天及28天，相较于IVF的其他结局，包括宫内活胎、流产、生化妊娠、尿妊娠试验阴性，EP组的IL-1β水平以及 IL-1β与IL-1RA比值均显著升高，提示IL-1β水平以及 IL-1β与IL-1RA比值对EP的预测作用。那么同样是异位妊娠的CSP，是否与输卵管妊娠的发病原因有着类似的机制呢？ Ben Nagi等[21]报道在切除的子宫瘢痕里可以看到残留的缝线、组织的纤维化和慢性炎性反应。由于剖宫产术后形成的憩室，会引起异常子宫出血，而出血本身也可以诱发局部的炎性反应[22]。炎性反应因素，是剖宫产瘢痕妊娠发病的机制，还是疾病的表现，还是兼而有之，需要更多地研究来证实。

结论：剖宫产瘢痕妊娠尽管早孕期临床特点缺乏特异性，对于有剖宫产史的妇女再次妊娠，妊娠早期出现阴道流血、腹痛和子宫压痛等症状体征，要警惕CSP，尤其是出现阴道流血的症状，发生CSP的可能性较没有阴道出血者升高10倍。对于有剖宫产史的早孕期妇女，血常规检查发现血小板和白细胞数量升高，尽管可能部分患者没有症状，也需要警惕CSP。