轻型卒中与非轻型卒中患者rt-PA 溶栓后安全性与有效性对比

张 俊 韩 帆 胡 挺 魏秀娥△

1)徐州医科大学第二附属医院神经内科,江苏 徐州221006 2)徐州市传染病院,江苏 徐州221006

尽管随着血管内治疗的进步,部分急性期脑卒中患者可以考虑血管内治疗,但溶栓治疗仍是首选[1]。目前,对于轻型卒中是否进行溶栓治疗尚有争议[1]。轻型卒中患者中,由大动脉闭塞导致者很可能发生神经功能恶化及预后不佳[2-3],14.2%～55.8%的轻型卒中或TIA 患者存在动脉狭窄或闭塞[4-7],但是溶栓治疗的同时也会导致出血风险增加[8-10]。因此,目前指南推荐轻型卒中患者可以考虑溶栓治疗,但是要权衡预期获益及风险[1]。目前研究提示,除了就诊时间长延迟之外,轻型或迅速改善的卒中仍是影响溶栓率的首要因素[11-12]。所以仍然有必要进一步明确轻型卒中患者溶栓治疗的安全与有效性,以指导临床实践。本研究进一步探究轻型卒中溶栓后出血风险及溶栓的有效性。

1 资料和方法

1.1 病例选择连续纳入2017-01-2019-04徐州医科大学第二附属医院收治的急性缺血性脑卒中并溶栓患者。入组标准:(1)脑梗死诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》制定标准。(2)年龄≥18岁；(3)发病4.5 h 内就诊。排除标准:(1)发病前mRS≥2分；(2)病例资料不全；(3)合并可能影响预后的其他系统疾病(如肿瘤、心功能不全、肾功能不全、血液疾病等)。本研究获得所在研究单位医学伦理委员会批准。

1.2 资料收集收集以下临床资料:(1)人口统计学(年龄、性别)；(2)血管危险因素(吸烟、饮酒、高血压、房颤、糖尿病、脑卒中病史)；(3)TOAST 分型:患者进行全面的影像学检查之后依据TOAST 分型定义进行分型,影像学资料不全、分型困难的均列入不明原因型[13]；由2位研究者共同对所有患者进行TOAST 分型评定；(4)入院血压(收缩压、舒张压)；(5)实验室检查(中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、血糖、低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯、肌酐、血同型半胱氨酸、糖化血红蛋白)；(6)就诊至溶栓时间(door to needle,DNT),发病至治疗时间(onset to treatment,OTT)；(7)溶栓剂量(0.6 mg/kg或0.9 mg/kg)；(8)入院及溶栓结束NIHSS,轻型卒中定义为入院NIHSS≤4分[14]；(9)是否行介入治疗；(10)颅内出血:定义为经头颅CT 确认的任何性质的颅内出血；(11)早期神经功能恶化:定义为入院7 d 内出现的NIHSS增加≥2分；(12)溶栓改善率:定义为溶栓后2 h NIHSS 下降数与溶栓前NIHSS的百分比,按中位数进行二分类(≤50%为改善不佳,＞50%为改善良好)。

本文在对溶栓有效性的评价方面,考虑轻型卒中患者NIHSS较低,卒中改善绝对值不大,不易与非轻型卒中比较,将采用溶栓前后NIHSS改善的百分比来比较卒中改善率有无差异,既往的研究有采用类似方法[15-16]。

1.3 统计学方法采用SPSS 23统计软件分析,用S-W 检验评价计量资料正态性,呈正态分布的计量资料,以均值±标准差±s)表示,组间比较采用独立样本t 检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位间距(M,IQR)表示,组间比较采用独立样本Mann-Whitney U 检验；计数资料以频数和百分率(n,%)表示,组间比较采用χ2检验。采用二元Logistic回归分析评价轻型卒中与非轻型卒中对溶栓改善率的影响,将单因素分析P＜0.1的变量作为自变量,以溶栓改善率为应变量进行二元Logistic回归分析,并计算OR 值及95%可信区间,多因素回归分析采用“向后,有条件”法,双侧P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

本研究共纳入符合脑梗死标准患者204例,排除1例发病前m RS≥2分,1例肿瘤,3例资料不全患者。共纳入199例患者。与非轻型卒中患者相比,轻型卒中患者年龄偏小(P=0.007),房颤病史少(P=0.01),小动脉闭塞型比例较高(P=0.016),淋巴细胞数较高(P=0.033),低密度脂蛋白高(P=0.007),胆固醇较高(P=0.002),甘油三酯高(P=0.025),DNT 时间 长(P=0.002)。见表1。

在溶栓结局方面,2组在溶栓出血(P=0.596)早期神经功能恶化(P=0.173),神经功能改善(P=0.275)方面无明显差异。但轻型卒中患者溶栓有出血更低、神经功能恶化更少、神经功能改善更好的趋势。见表2。

单因素分析影响神经功能改善的因素显示,性别[0.434(0.235～0.803),P=0.008]及糖尿病史[0.446(0.212～0.939),P=0.034]与神经功能改善相关,调整性别、饮酒、糖尿病、舒张压、血糖、总胆固醇后提示吸烟[0.416(0.193～0.895),P=0.025]及血糖[0.794(0.650～0.971),P=0.025]与神经功能改善独立相关,吸烟、血糖升高会降低神经功能改善。是否是轻型卒中[0.606(0.297～1.238),P=0.169]对神经功能改善无影响。见表3。

表1 轻型卒中与非轻型卒中基线资料比较Table 1 Baseline characteristics of the minor stroke vs non-minor stroke

表2 轻型与非轻型卒中溶栓的安全性、有效性比较 [n(%)]Table 2 The Safety and efficacy of thrombolysis in mild and non-mild stroke patients [n(%)]

表3 单因素及多因素Logistic回归分析影响神经功能改善的因素Table 3 The factors that affecting the improvement of neurological function by univariate and multivariate Logistic regression

3 讨论

本研究提示:(1)轻型卒中患者溶栓年龄较轻,既往研究提示,年轻的轻型卒中患者更倾向于溶栓治疗[17],考虑与溶栓患者选择有关。(2)轻型卒中患者淋巴细胞水平较高,考虑与卒中后免疫抑制相关[18]。既往有研究提示,中性粒细胞淋巴细胞比值与卒中严重程度相关[19-21]。(3)轻型卒中患者甘油三酯水平较高,血甘油三酯低与卒中程度较重相关[22]。轻型卒中患者胆固醇较高,低胆固醇与较重的卒中相关[23-24],与高龄有关[26]。本研究中轻型卒中患者年龄较轻,考虑有年龄因素影响。本研究提示轻型卒中患者DNT时间较长,既往研究[4]提示,发病至用药时间延长与发病后缺少使用急救服务、不能直接进入卒中中心、影像检查延误有关,同时轻型卒中患者中小动脉闭塞型占比较高,与本研究一致,但是该研究同时显示轻型卒中大动脉粥样硬化型比例也高,而非轻型卒中患者心源性比例明显增加,与本研究不一致,考虑与人种不同有关。上述影响卒中严重程度的因素均为单变量分析,未调整混杂因素,有待进一步分析明确独立相关关系。

本研究提示,轻型卒中溶栓治疗也是安全的。既往多中心研究提示,77%的轻型卒中溶栓患者3个月mRS≤1分,没有症状性颅内出血发生,任何形式的颅内出血转化也只有5%[4]。虽然溶栓患者可能出现皮肤、牙龈等出血,但这些非颅内出血和脑出血与不良预后无关[26]。最新的PRISMS研究提示:轻型非致残残性卒中溶栓治疗不增加90 d良好预后,本文溶栓组出现5 例(3.2%),对照组未出现症状性颅内出血,2组比较无显著性差异,同时在任何影像确诊的颅内出血方面也无差异。HUANG 等[27]研究发现:轻型或快速改善的卒中患者溶栓较非轻型卒中患者相比出血风险低(3.68%比5.77%；OR=0.57；95%CI:0.39～0.84),病死率也明显低于非轻型卒中患者(OR=0.16；95%CI:0.09～0.31),且预后更好。一项基于磁共振评估轻型卒中患者溶栓的研究显示,症状性颅内出血发生率＜1%,提示基于磁共振评估的患者溶栓治疗也是安全的[28]。

本研究还发现,轻型卒中患者溶栓后早期即可有较好的神经功能改善率,但是与非轻型卒中患者相比无明显差异。有研究显示,轻型卒中患者溶栓治疗与良好的预后独立相关[29]。国内研究显示,溶栓与未溶栓患者按1:2匹配年龄、性别、卒中严重程度及病因分型后结果显示,二者在90 d m RS 无差异,但是在大动脉粥样硬化型患者中溶栓有效[30]。一项观察性登记研究提示:轻型卒中溶栓治疗可以改善预后,同时不增加症状性出血风险[31]。

一项Meta分析显示[32],轻型卒中患者溶栓病死率为4.5%(95%CI:2.6～7.5%,I2=1.4),症状性颅内出血为2.4%(95%CI:1.5～3.8%,I2=0)。作者认为轻型卒中患者溶栓后并发症较低仍可以考虑对轻型卒中患者行溶栓治疗。另一项Meta 分析提示[33],轻型卒中溶栓与不溶栓相比能够改善预后(74.8%vs 67.6%,OR=1.43；95%CI:1.14～1.79；P=0.002,I2=35%),但是病死率无差异(2.4%vs 2.9%,OR=0.78；95%CI 0.43～1.43；P=0.43,I2=0%),症状性颅内出血增加(1.9%vs 0,OR=10.13；95%CI 1.93～53.02；P=0.006,I2=0%)。但是上述分析纳入研究定义的轻型卒中NIHSS范围不一致(包括6分患者),可能并不能真实反应轻型卒中溶栓后情况。

目前,对轻型卒中溶栓安全性有效性的评价仍集中在90 d m RS、病死率、出血率,缺乏更多的卫生经济学评价指标,如住院时间、神经功能改善时间、住院费用等。

本研究发现,吸烟及血糖高是溶栓后神经功能改善的影响因素,既往研究也显示,糖尿病、入院血糖高与不良预后相关[34]。血糖低于8 mmol/L与溶栓后24 h神经功能功能改善相关[35]。另一项研究同样提示正常的血糖水平与神经功能改善相关[15]。有研究提示,发生卒中或TIA 后终止吸烟可以增加健康获益[36]。本研究与上述研究结论一致。

本研究仍有不足之处,缺乏同期未溶栓轻型卒中患者进行对比。本研究数据量不大,且为回顾性研究,容易出现偏倚,需要更大样本的深入研究。