妊娠及哺乳期患者镇静药物的选择

刘冰, 张亚秋, 张惠, 朱伟, 冯彩华, 王沛娟, 卢博一

(1空军军医大学第三附属医院麻醉科, 陕西 西安 710032; 2美国宾夕法尼亚大学牙医学院, 美国 费城 19104)

妊娠期和哺乳期对于母亲及胎儿/婴儿来说都是非常特殊的时期, 用药需要非常谨慎。 某些情况下, 这一特殊人群必须在镇静或麻醉下才能进行侵入或非侵入性操作。 目前, 关于镇静或麻醉药物对于胎儿及婴儿影响的文献较少, 导致麻醉医生对于这一特殊人群用药无据可循。 本文通过探讨妊娠及哺乳期患者镇静或麻醉药物的选择, 给麻醉医生临床工作提供参考。

1 妊娠期间

妊娠期间应该尽可能避免在侵入或非侵入性操作中使用镇静/麻醉, 因为大部分镇静麻醉药可能会增加新生儿先天缺陷的风险[1]。 美国食品与药品管理局(FDA)制定了5个等级[2], 以字母A、 B、 C、 D或X标注分类, 用于标明全身吸收的药物导致新生儿先天缺陷的可能性(表1)。 不同等级的主要区别在于文献的可信度和风险-收益比。 妊娠分级X级需要特别关注, 如果有任何数据表明某种药物是致畸源, 其风险-收益比明显是负值, 那么这个药物就是孕期禁忌使用的[3]。 尽管如此, 还是有一部分镇静和麻醉药物相对来说风险较小, 孕期可以考虑使用(表2)。

表1 FDA药品分级

等级说明A在孕期前3个月及之后没有已知风险B动物生殖研究没有证实对胎儿有危险, 但没有人类妊娠妇女的对照研究, 或是动物生殖研究显示有负面影响, 但是人类研究尚未证实负面影响C在动物研究中显示了不良反应, 但目前还没有对照的人类研究D有证据表明对于人类胎儿有风险, 但是某些时候为了保证母亲的健康可以忽视其风险并使用X有证据显示对于人类胎儿有风险, 并且风险明显超出母亲可能的获益

表2 孕期可以考虑使用的镇静药

药物名称 剂量等级氧化亚氮(单独使用或配合其他合适的药物) -C氯胺酮(澳大利亚药物评估委员会评估为“A”级———没有风险)0.2～1.0 mg/kgD哌替啶(杜冷丁) 50～100 mgB唑吡坦(安必恩)10 mgB氟西汀(布斯哌隆)10 mgB异丙嗪(非那根)25～50 mgC苯海拉明(苯那君)50 mgB羟嗪(安太乐)50～100 mgC曲吡那敏(扑敏宁)25～50 mgB

上述的镇静剂应当根据手术操作的类型和时长来评估使用剂量, 同时, 医生应当再次确认所使用的药物对于母亲和胎儿都是相对安全的。 只有证明潜在的益处高于胎儿的潜在风险, 并且孕妇服用药物的风险明显低于任何可能的益处时, 才应该给予药物[4]。 在镇静前也应当向患者的妇产科医生咨询胎儿的情况。

地西泮(安定)被列入妊娠风险“D”级, 但是单次给予临床剂量的地西泮是可以接受的, 这已经被反复检测和分析证实具有最小的致畸性。 氧化亚氮的长期职业暴露会降低生育能力, 导致自发流产并抑制细胞复制[5]。 妊娠前3个月应当避免长期使用氧化亚氮, 但短暂使用基本没有危险。 临床医生应当谨慎使用甲哌卡因和布比卡因, 因为关于动物致畸性的研究十分有限。 由于所有的局部麻醉药都可以通过胎盘屏障并导致胎儿心动过缓[6], 因此, 其被列入了妊娠分级“C”。 妊娠期的血液稀释和蛋白质结合下降使局部麻醉药的最大安全剂量有所降低, 临床上应当谨慎的使用最小剂量。 在注射任何含有肾上腺素的制剂时, 缓慢注射和反复抽吸是最基本的要求。 肾上腺素可以降低子宫的血流量和收缩力。 尽管含有肾上腺素的利多卡因被归入妊娠风险“B”, 但是大多数产科医生都推荐使用不含肾上腺素的局部麻醉药。 非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)可以通过阻断前列环素而导致分娩时间延长。 妊娠期, 特别是6～9月孕期时, 应当避免使用阿司匹林和非甾体类抗炎药[7]。 必要时, 可以使用泰诺林(对乙酰氨基酚)。 至于抗生素, 通常认为在妊娠期使用青霉素、 头孢菌素、 克林霉素、 甲硝唑和红霉素是安全的。

妊娠期间, 所有使患者紧张的牙科治疗建议延期进行或推迟到分娩后。 需要时, 可以在局部麻醉下进行牙科治疗。 如果患者感到恐惧, 可以使用辅助治疗来缓解患者的恐惧, 例如催眠、 双向交替刺激或针灸(选择合适的穴位)[8]。 如果使用药物镇静, 在氧化亚氮吸入或选择其他恰当镇静药的同时, 可以使用辅助治疗来降低药物的用量和患者的恐惧, 以保证母亲和胎儿的安全。

妊娠中的牙科患者在镇静时应选择半坐位或端坐位进行操作。 尤其是妊娠晚期时, 应当避免仰卧位, 这可能导致母亲和胎儿缺氧及低血压, 由于增大的子宫和抬高的膈肌会压迫下腔静脉, 使心输出量下降30%。 一次看似平常的牙科治疗对胎儿和母亲造成的不利影响可能会在几天后才显现出来。

如何调整药物剂量取决于医生的判断。 但是临床医生可以使用双指O环测试(bi-digital o-ring test, BDORT)[9]来测试对胎儿使用的药物种类及剂量, 通过指向胎儿来找出最佳的剂量。 一般经过BDORT调整的剂量虽然对胎儿有益, 但是可能不足以镇静孕妇以进行手术。 因此, 我们推荐使用针灸以补充镇静。 常用的穴位有: 印堂、 安眠、 内关、 神门。 临床医生注意不要使用合谷和三阴交, 这些穴位可能导致过早的子宫收缩。

镇静和麻醉对于母亲和胎儿都有风险。 通气失败和吸入性肺炎是导致母亲死亡的主要危险因素。 胎儿会面对的风险则包括低氧、 早产和先天性畸形。 先天性畸形是三者中最不需担忧的, 因为单次使用常规剂量的麻醉药仅有极小的致畸性。 尽管如此, 考虑到医疗法律方面, 上述的镇静药相对于其他药物风险较小, 可以在镇静时酌情使用。 大多数局部麻醉药被认为在妊娠期相对安全。 择期的牙科治疗或手术在孕中期进行时风险最小, 因为胎儿的器官发育已经完善, 胎盘稳定, 早产风险更小。

2 哺乳期间

以往文献表明, 母亲接受麻醉后24 h内的乳汁应当被抽出并丢弃。 需考虑麻醉药物和围术期用药会随乳汁分泌并对婴儿有潜在的不良影响。 最新文献表明[10], 母亲在接受手术后哺乳不需要那么谨慎。 目前尚未发现药物会给母乳喂养的婴儿带来风险, 常用药物的安全水平见表3。

表3 常用药物安全水平及在母乳中的存在

药物通用名称安全水平在母乳中的存在止吐药 (昂丹司琼)非常安全在静脉注射4～8 mg的剂量时, 没有报告对婴儿有任何不良影响, 而且该药物已在婴儿中使用抗生素(头孢唑林)非常安全有限的信息表明, 母亲服用的头孢唑林剂量即使达到2 g, 在母乳中的含量仍旧较低, 故而不会对母乳喂养的婴儿造成不良影响抗生素(克林霉素)安全 可能会影响婴儿的胃肠道菌群。 应监测婴儿的排便情况。 服用克林霉素4 h后, 母乳中的含量为 4 mg/L。 但如静脉注射则2 h之后母乳含药量为 1.03 mg/L局部麻醉药(利多卡因/肾上腺素1∶100 000及0.5%布比卡因/肾上腺素1∶200 000)安全 极微量

新的文献是基于麻醉药物的药理学特性[11], 由于现有的关于母乳中麻醉药物的水平和对婴儿的潜在影响的文献有限, 新指南的基础是半衰期药物清除率和母乳中转移的程度。 除了地塞米松会轻微抑制泌乳以外, 没有关于其它静脉用类固醇的信息。

如果患者担心使用药物的风险问题, 手术时间应当合理安排, 这样患者可以在术前即刻进行哺乳。 对于低分泌的药物, 患者可以安心使用。 此外, 为了抵消术前长期的禁食和随之而来的脱水, 保持患者的体液量有助于术后尽快成功的恢复哺乳。 如果患者仍然十分担心已知的风险, 可以在术后将乳汁抽出并丢弃, 直至3～4个半衰期(所用药物中最长的半衰期)过去后再进行哺乳。 医生要研究其所给药物

的半衰期, 并且需要在术前收集并存储足够的母乳以维持婴儿这段时间的需要。

由于非阿片类镇痛药没有镇静效果, 一般作为哺乳期母亲疼痛处理的一线用药。 常用镇痛药物及其安全水平见表4。 舒芬太尼在乳汁中的分泌情况尚未公布, 但应当与芬太尼类似。

表4 常用镇痛药物安全水平及在母乳中的存在/对婴儿的影响

药物通用名称安全水平在母乳中的存在/对婴儿的影响吗啡安全剂量不同时有不同的科研证据; 低剂量吗啡是常用的阿片类药物; 其在母乳中的含量低于其他麻醉药物; 口服时生物利用度低, 经母体肝脏代谢后传递给婴儿的更少; 向母乳中的转移有限; 婴儿的口服生物利用度差瑞芬太尼安全酯酶代谢的阿片类药物; 在婴儿体内的半衰期很短(<10 min); 已被证明对胎儿没有镇静作用; 对于短小手术中缓解母亲的疼痛, 可能是理想的选择 芬太尼安全已有研究表明其在母乳中的含量用药2 h后极低, 通常低于检测的极限 酮咯酸安全镇痛效果好, 无镇静作用; 向母乳中的转移量是非常低的 如果没有手术后出血风险, 对于母乳喂养的母亲及其婴儿来说, 几乎没有并发症。 但是, 食品和药物管理局有一个黑框警告, 禁止在母乳喂养的妇女中使用酮咯酸 布洛芬非常安全理想的药物, 母乳中零转移 哌替啶不安全; 应该避免新生儿中出现呼吸抑制、 紫绀、 心动过缓和呼吸暂停的风险较高; 镇静作用很可能是由于哌替啶及其代谢物去甲哌替啶的存在所致(半衰期分别为13 h和65 h)可待因不安全; 应该避免药代动力学性质允许其经母乳分泌; 一些患者可能是超快代谢者, 导致母乳中吗啡量超过治疗水平

续表4

药物通用名称安全水平在母乳中的存在/对婴儿的影响羟考酮不安全; 应该避免一项研究发现(用药后)婴儿中枢神经系统抑制发生率为20.1%。 羟考酮的活性代谢产物(羟吗啡酮), 疗效比羟考酮强14倍 氢可酮可能安全一项研究发现, 几乎没有氢可酮分泌到母乳中。 新生儿和早产儿可能更容易受到影响

常见麻醉药物安全水平及在母乳中的存在见表5, 关于在哺乳患者中使用氯胺酮的报道很少或没有报道。 目前还没有研究对其在母乳中的转移进行评估。

表5 常用麻醉药物安全水平及在母乳中的存在

药物通用名称安全水平在母乳中的存在丙泊酚咪达唑仑依托咪酯硫喷妥钠非常安全非常安全非常安全非常安全微量进入乳房; 极短暂的血浆分布阶段(仅数分钟); 几乎不进入母乳微量进入乳房; 极短暂的血浆分布阶段(仅数分钟); 几乎不进入母乳微量进入乳房; 极短暂的血浆分布阶段(仅数分钟); 几乎不进入母乳微量进入乳房; 极短暂的血浆分布阶段(仅数分钟); 几乎不进入母乳挥发性药物安全 迅速排出, 生物利用度差∗神经肌肉阻滞剂安全 据推测本类药物由于分子量较大而不能穿过血-乳腺导管上皮, 低脂溶性, 低极性, 口服生物利用度低∗∗肌松拮抗剂非常安全新斯的明和格隆溴铵是季铵盐化合物(它们不穿过血脑屏障, 一般认为不会进入乳腺导管)琥珀酰胆碱可能安全尚不明确, 但因此药在体内分解排除极快, 所以推测母乳中存在期间很短七氟醚安全 文献不多但推测安全

*: 没有研究测量过母乳中的挥发性气体含量, 其安全水平是基于药理学性质的推测; **: 没有神经肌肉阻断剂向母乳转移性的研究.

总之, 为妊娠及哺乳期患者实施镇静或麻醉极为特殊, 麻醉医生需要同时兼顾孕妇和未出生胎儿及母乳婴儿的安全。 同时, 麻醉医生要给予患者及家属科学的宣教及指导, 防止其过度担忧。 无论使用什么技术， 麻醉医生应该在围术期关注细节, 努力维持妊娠期患者宫腔内正常的生理环境, 避免出现不良并发症, 这些都是妊娠及哺乳期患者镇静或麻醉理想转归的关键所在。