中药方剂致肝窦阻塞综合征1例

魏明 汤敏 陈伶俐 张顺财 蔡瑜

患者，女性，59岁，因“腹胀，腹痛20余d”入院。患者3个月前因脾胃不和，头晕等口服中药方剂三剂。入院查体: 一般状态可，生命体征平稳，皮肤、巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大，心肺听诊正常。腹部稍膨隆，未见腹壁静脉曲张、包块及异常隆起，腹肌张力正常，右上腹轻度压痛，肝区叩痛(-)，肝脾肋下未及，移动性浊音(+) 。脊柱无畸形、压痛，四肢关节活动自如，双下肢无水肿。入院诊断: 腹腔积液原因待查。

实验室检查：血液生化和免疫检查：(1) 肝功能：总胆红素: 10.8 μmol/L，直接胆红素: 5.5 μmol/L，ALT:33 U/L，AST: 37 U/L，γ-GT: 112 U/L，白蛋白: 32 g/L，前白蛋白: 0.13 g/L; CRP: 1.5 mg/L；(2) 凝血功能：凝血酶原时间: 12 s，国际标准化比值: 1.04，部分凝血酶原时间: 25.8 s; D-二聚体: 0.60 mg/L；(3) 血常规：红细胞：4.07×1012/L，血红蛋白118 g/L；白细胞: 3.42×109/L，中性粒细胞百分比：65.8%；血小板: 158×109/L；(4) T-SPOT：A: 8，B:1(5) 肾功能、肌钙蛋白Ⅰ、尿液常规、粪便常规+隐血、甲状腺功能、肝炎病毒标志物、自身免疫性指标、血清各项肿瘤标记物均正常。腹水化验结果：(1) 腹水常规：黄色，微浑，蛋白定性试验(+)，比重1.020，红细胞计数：7 000/mm3，白细胞计数: 60/mm3，中性粒细胞: 12 %，淋巴细胞: 88 %，未找到异型细胞；(2) 腹水生化: 总蛋白: 27.52 g/L，白蛋白：9 g/L， 腺苷脱氨酶: 12 U/L，乳酸脱氢酶: 90 U/L； SAAG：23；(3) 腹水液基细胞学: 未见明确肿瘤细胞；(4) 腹水抗酸染色: (-)；细菌涂片: 革兰染色未见细菌；(5) 腹水腺苷脱氨酶 (ADA)：12 U/L。影像学辅助检查：(1) 腹腔彩超: 肝脏大小，形态未见异常，门脉主干及左右支通畅，为向肝血流，流速曲线正常。脾静脉及肝静脉血流通畅。考虑肝静脉血流通畅，腹水；(2) 心超：未见异常；(3) 胃镜: 慢性胃炎；结肠镜：未见明显异常；(4) PET-CT全身肿瘤断层显像：腹盆腔积液，腹盆腔腹膜炎性病变可能，恶性病变不除外，请结合临床；肝脏密度不均匀减低，考虑良性病变可能，请结合临床，肝脏小囊肿；两肺慢性炎性结节可能，两肺少许慢性炎症及小气囊，心包膜增厚；(5)腹部+盆部CT平扫+增强：肝淤血，肝小静脉闭塞综合征可能，请结合临床；腹盆部积液；双肾囊肿，双肾小结石(图1)。

临床诊断：腹腔积液原因待查。患者腹水检查结果，比重大于1.018，蛋白定性试验(+)，腹水白蛋白9 g/L，伴T-SPOT(+)；但是腹水SAAG大于11，细胞数少；故腹水性质无法定性为渗出液还是漏出液。患者尿常规和肾功能均正常，经过心超检查，除外了肾源性和心源性腹水。腹水定性的矛盾处在于，PET-CT提示腹盆腔腹膜炎性病变可能，但腹水检查为渗出液的证据不足；彩超未见肝脏质地异常，未见门静脉和肝静脉血流异常，但是腹部增强CT提示了肝脏地图样、花斑样肝淤血表现。追问患者病史，3个月前所服三副方剂都没有土三七(具体成份见补充材料)。而肝脏病理检测是诊断HSOS的金标准；常用的方法是肝穿刺活检术；鉴于患者存在中等量腹水，无法行经皮肝穿刺活检术，更考虑患者PET-CT提示腹盆腔腹膜炎性病变可能；最终与患者充分沟通后，予以腹腔镜下腹腔探查术+肝活检术。

腹腔镜下腹部探查术+腹腔镜下肝活检术：见中等量浑浊腹水，肝脏形态正常，色暗红，局部有瘀斑。超声刀取左外叶1 cm×1 cm肝组织，标本送病理检查。病理报告提示肝小静脉阻塞(图2)。

A：平扫期可见肝实质密度稍减低、欠均；B&C：动脉期肝实质不均匀强化，呈花斑样改变，以右叶为著，肝左动脉远端分支纤细，肝右动脉显示差；D：随时间延迟，肝内斑片状强化范围逐渐扩大

图1腹部+盆腔平扫和增强CT图像

治疗措施：结合病史及辅助检查，最终肝活检结果，诊断肝窦阻塞综合征明确，给予放腹水、利尿治疗，辅以还原性谷胱甘肽护肝，并予低分子肝素皮下注射。经过治疗后，患者腹胀好转，腹水逐渐消退。后改为口服利伐沙斑及对症支持治疗，现仍在随访中。

讨论引起HSOS的常见病因为：骨髓造血干细胞移植、放疗、化疗；应用含吡咯里西啶类生物碱(PAs)成分的药物或野生植物。PAs是一类在中草药中广泛存在的天然有毒生物碱，含有PAs的植物种类繁多，主要集中于菊科、豆科和紫草科中。该类成分可通过传统草药、茶剂、谷物、功能性食品或食物链的传递[1]。本例报道中，患者服用的中药方剂，未发现有明确PAs成分的药物在内；但是肝脏活检又明确提示肝局灶性瘀血，考虑是否因中药产地和成分差异，导致肝毒性作用的存在(本文末补充材料中有该患者服用中药方剂)。

影像学表现和病理检查是诊断HSOS的主要依据。典型的CT影像学表现为：平扫时肝脏实质呈弥漫性或局限性密度减低；增强动脉期可见肝脏内多发网状纤细血管，肝总动脉增粗扭曲，肝脏内可见小斑片样地图样强化，多数发生于右半肝，有时全肝无血管强化。MRI平扫时肝脏体积增大、腹腔积液，肝脏内部信号欠均一，T2加权成像为斑片状高信号，似“云絮”形状，门静脉周围可见稍长T2信号，MRI增强检查可见门脉期和动脉晚期均表现出肝实质不均一的花斑样强化[2-3]。典型的HSOS腹部彩超表现为：肝脏肿大、腹水、肝脏内血管网络不清、三支肝静脉内径变小血流变慢，下腔静脉通畅[4]。但是本例患者无该特征性表现，可能和肝脏瘀血呈局灶性分布有关。但是腹部增强CT的表现非常典型，这为临床诊疗工作提供了关键线索。

A: HE染色(1040)提示肝血窦内红细胞淤滞；B：HE染色(1040)肝血窦内少量红细胞淤滞；C：Masson′s染色：提示肝血窦部分少量纤维组织增生

图2肝脏病理学检查

HSOS的临床表现、检验结果无特异性，诊断与鉴别诊断困难，容易误诊，需与以腹水、肝大等为主要表现的疾病鉴别，如: 病毒性、自身免疫性、色素沉积性肝病、布加综合征(Budd-Chiari Syndrome，BCS)等。BCS和HSOS均为肝静脉阻塞，均表现为肝后性门静脉高压症，临床表现容易混淆，因此，需仔细鉴别二者。BCS在CT及MRI图像上的典型影像是“蜘蛛网”征和肝尾状叶不对称增大。若通过以上方法仍无法鉴别，倾向于BCS时，可行肝静脉和下腔静脉造影术；若倾向于HSOS，则争取获得肝活检标本行病理检测为最佳方案，肝组织病理学检查是诊断HSOS的金标准；其病理特点为: 肝小静脉闭塞、肝小静脉偏心性狭窄、肝窦纤维化[5]。由于两者病因不同，且诱发因素各具特点，造影、肝穿刺活检均为有创检查，因此，详细采集病史对两者的诊断和鉴别诊断起重要作用。

HSOS一旦发生，缺乏有效的治疗方法。一般以对症处理为主，如利尿、补充白蛋白等支持治疗；可使用还原性谷胱甘肽护肝治疗；低分子肝素对于是否可改善肝小静脉的瘀血存在争议[6-8]。一般而言，部分HSOS患者因持续门静脉高压导致肝硬化，部分死于肝衰竭，中重度患者需行肝移植治疗才可挽救生命；仅有少数患者在去除致病因素后，闭塞情况迅速消失而康复。因此，注重药品与食品的毒性与安全性已成为医药界首要关心的问题, 包括中草药、植物等貌似天然、传统的药物亦不例外。

通过此病例我们得到以下启示: (1) HSOS并不罕见，但因临床表现、实验室、影像学检查无特异性，容易误诊，需仔细询问病史，尤其是化疗药物、中草药和保健品使用史；(2) 肝脏组织病理学检查是诊断HSOS的金标准，当临床怀疑HSOS时，需尽早在超声或CT引导下行肝穿刺活检术，必要时腹腔镜下肝活检术，尽早明确诊断，开展治疗，并为等待肝源赢得时间；(3) 土三七因类似于三七，在我国误用、误食使用较为广泛，此种中草药含有PAs，因对其毒性的宣传教育不够，目前土三七导致的HSOS仍呈上升趋势。但非土三七中药的毒性我们更应足够重视。(4) 临床医生必须重视含PAs类药物的毒性作用，明确用量、用法、用药时间，加大对此类药物的研究，做好宣教；若有可疑应用此类药物时，应检查肝功能、彩超或者增强CT/MRI等影像学检查，做到早发现、早停药、早治疗；(5) 尽量减少或避免PAS类药物中毒事件的发生，减少医源性损害，是本病防治的关键；使用中药，需结合中医药学七情配伍、炮制减毒、辨证论治的特点进行，又要对相关中药的基原、化学、药理、毒理以及药 (毒) 代动力学等全面系统的了解，才可以科学、合理用药，保障用药安全，让中草药更好地发挥作用。

补充材料

方剂1：山楂根30 g、老山树参根30 g、香白芷8 g、岩荣崬15 g、铁冬青12 g、鸡脸花12 g、益精子15 g、熟地黄12 g、酒川芎15 g、毛花杨森30 g、炒白芍5 g、全当归3 g、边条红参5 g、北口芪 40 g

方剂2：清香剑25 g、山凤椒25 g、白人参5 g、北口芪50 g、全当归4 g、炙甘草6 g、麦门冬6 g、五味子6 g、青皮丝6 g、四库皮6 g、建神曲10 g、炒麦芍15 g、粉葛根12 g、炒白术6 g、炒薝术6 g、天麻3 g、炒泽泻10 g、生姜3片、鲁大枣3枚

方剂3：清香剑30 g、北山楂15 g、莱菔子15 g、北连翘10 g、建神曲10 g、云茯苓10 g、四库皮10 g、金钱豹12 g、北口芪50 g、姜半夏10 g、炒麦芽15 g、炒谷芽15 g