慢性乙型肝炎不规范停用恩替卡韦复发后再次恩替卡韦治疗的临床效果

吴斌 宋琪琪 何文涛 邱月

慢性乙型肝炎是由于乙型肝炎病毒长期感染所导致的肝功能损伤[1]。在我国每年由慢性乙肝导致的新发肝硬化患者约为90万，肝癌患者约为30万[2]。目前，绝大多数的乙肝患者选择使用核苷酸类似物进行治疗，如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等[3]。由于乙肝的抗病毒治疗需要长期甚至终生服用药物，对患者的心理、生活和经济都造成一定的影响，因此服药依从性差、患者自行停药，进而发生不规范停药后乙肝复发的情况，是目前慢性乙肝治疗中面临的棘手问题。有研究指出，不规范停药可能会加速耐药的发生、病毒复制的反弹、进一步加重肝脏损害等[4]。为了探讨恩替卡韦对不规范停药后复发的慢性乙型肝炎患者的治疗效果，我们收集了自2013年2月至2017年2月间在我院治疗的慢性乙肝患者79例，根据既往病史情况，分为复发组和初治组，比较两组患者在服用恩替卡韦后的效果。现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取了自2013年2月至2017年2月我院收治的慢性乙型肝炎患者共79例，其中男性52例，女性27例，年龄19-67岁，平均(48.32±10.45)岁。纳入标准：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》的诊断标准[5]；(2)病毒载量(HBV DNA)>104拷贝/mL。排除标准：(1)合并有其他可导致肝脏损伤的病毒感染；(2)合并有其他原因(如药物性、酒精性、自身免疫性等)导致的肝炎；(3)合并有其他系统严重病变或恶性肿瘤；(4)妊娠或哺乳期妇女；(5)患有精神疾病或无法妥善沟通、遵从医嘱。根据病史资料将患者分为复发组和初治组。其中复发组患者共42例，均为使用恩替卡韦治疗1年以上，HBV DNA已转阴，但由于各种原因自行停药后，HBV DNA再次转阳的患者。而初治组患者共37例，为首次接受恩替卡韦治疗的患者。两组患者的年龄、性别、基本病情等一般资料没有显著统计学差异(P>0.05)，可以进行临床比较。所有患者入组时均予以知情告知并签署同意书，本研究在我院伦理委员会报备并通过审查。

二、方法

(一)治疗方法 所有患者入院后完善相关检查，排除相关用药禁忌后，予以恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团，国药准字H20100019)0.5 mg/d口服抗病毒治疗。

(二)肝功能检测 采集患者空腹静脉血，置于EDTA抗凝管内，使用全自动生化分析仪(日立，7180型)和配套试剂，进行检测分析。

(三)乙型肝炎病毒五项检测 使用全自动免疫分析仪(日本东森，AIA-2000ST)及相关试剂盒，采用化学发光法进行检测。

(四)HBV DNA测定 使用荧光定量PCR仪(美国伯乐，CFX-Connect)和乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂盒(达安基因)，采用实时荧光定量聚合酶链式反应进行检测，所有操作严格按照相关说明进行。HBV DNA > 1.0×103拷贝/mL为诊断阳性。

三、 观察指标

比较两组患者在治疗的第4周、第8周和第16周时肝功能、乙肝五项和HBV DNA病毒载量的情况。所有患者随访至少4个月，评估其用药后相关不良反应的发生情况。

四、 统计学分析

采用SPSS 22.0进行数据录入及分析。计量资料采用(均数±方差)的形式表示，组间采用独立样本t检验进行分析；计数资料采用(频数/百分比)形式表示，采用卡方检验进行分析。定义P<0.05为差异存在统计学意义。

结 果

一、两组患者治疗后肝功能恢复情况比较

两组患者入院时肝功能都有一定的损伤，经过恩替卡韦治疗4周后，复发组有5人(11.9%)的肝功能指标恢复正常，而经过8周和16周治疗后，分别有17人(40.5%)和29人(69%)的肝功能指标下降到正常范围内。而初治组患者中有16人(43.2%)的肝功能在治疗4周后就已经恢复正常，共29人(78.45)在第8周检测时肝功能恢复正常，共33人(89.2%)在第16周检测中恢复正常。复发组第4周(χ2=9.8989，P=0.0017)、第8周(χ2=11.6181，P=0.0007)和第16周(χ2=4.7252，P=0.0297)的肝功能恢复比率都明显低于初治组。详见表1。

表1 两组患者治疗后肝功能恢复率比较

二、两组患者治疗后HBV DNA转阴率比较

复发组患者用药4周后有25例(59.5%)的HBV DNA转阴，8周后转阴率为92.9%，而16周后所有患者HBV DNA拷贝数均<1.0×103拷贝/mL，转阴率为100%。而初治组患者第4周有13例(35.1%)HBV核酸检测已为阴性，第8周和第16周的HBV DNA转阴率分别为75.7%和94.6%。复发组在第4周和第8周的HBV DNA转阴率都明显高于初治组(χ2=4.6869，P=0.0304和χ2=4.5076，P=0.0337)，但在治疗的第16周，两组的HBV DNA转阴率没有显著差别(χ2=2.3292，P=0.1270>0.05)。详见表2。

表2 两组患者治疗后HBV DNA转阴率比较

三、两组患者治疗后HBeAg血清学转换率及HBsAg滴度比较

两组患者在使用恩替卡韦治疗16周后，复查乙肝五项，复发组患者的HBeAg血清学转换率为73.8%，显著高于初治组的51.4%(χ2=4.2703，P=0.0388)。但两组治疗后HBsAg滴度下降50%的患者比率没有显著统计学差异(χ2=0.8332，P=0.3614)。

四、两组患者不良反应发生情况及耐药性的比较

复发组患者中有5例(11.9%)患者出现了头晕、呕吐、乏力等不良药物反应；而初治组中有4例(10.8%)患者出现类似反应；两组之间差异无显著统计学差异(P>0.05)。

讨 论

有大约63%的口服抗病毒药物的慢性乙型肝炎患者会在服药过程中发生自行停药的行为，而不规范停药后的复发率高到50%以上[6]。因此对于这部分的患者如何再次进行有效的抗病毒治疗是目前慢性乙肝治疗中的一个热点议题。有研究指出，慢性乙肝不规范停药复发后可导致更为严重的肝脏损伤，容易进展为重型肝炎，严重者可能会快速发展为肝衰竭甚至死亡[7]。而对于停药后复发患者治疗药物的选择，目前尚未有明确共识，既可以选用原有药物治疗，也可以选择耐药位点不同的药物联合治疗或选用更强效的抗病毒治疗[8]。

恩替卡韦适用于病毒复制活跃、血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的患者，其具有强效、多基因屏障、低耐药等的特点[9]。由于恩替卡韦具有较低耐药，因此对于使用该药进行抗病毒治疗后不规范停药复发的患者，可继续使用该药进行再次抗病毒治疗。我们的研究发现，相比初次使用恩替卡韦治疗的慢性乙肝患者，停药后复发患者的肝功能的恢复情况较为缓慢，在服药后第4、8和16周的肝功能检测中，初治组的肝功能恢复率都明显高于复发组(P<0.05)，这可能与乙肝复发后对肝脏造成更加严重的伤害有关。但复发组患者在接受治疗后的HBV DNA转阴率、HBeAg血清转化率都明显高于初治组(P<0.05)，这可能由于停药复发患者在初次使用恩替卡韦抗病毒后，机体的免疫体系得到一定程度的恢复，对HBV病毒抗原的再次刺激做出了更为激励的反应，使得免疫清除反应在抗病毒的治疗过程中发挥了一定的作用，这与一些报道相一致[10]。在我们的观察中，两组均有部份患者出现恶心、呕吐、乏力等较轻微的不良反应，但两组的发生率没有显著差别，且都未检测出耐药基因，这说明恩替卡韦在治疗不规范停药后复发患者中仍是完全的。

综上所述，我们的研究证实恩替卡韦对不规范停药后复发的慢性乙型病毒性肝炎患者的治疗仍然有效且安全，值得在临床上进一步推广。