乙型肝炎病毒感染相关疾病不同阶段中医证候变化特点分析

赵冬耕，岳小强，凌昌全

(1.南通市中医院肿瘤内科，江苏 南通 226000；2.中国人民解放军第二军医大学长征医院中医科，上海 200003；3.中国人民解放军第二军医大学长海医院中医系，上海 200433)

通常而言，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染相关疾病的发展一般会经历HBV携带、慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)、肝纤维化、乙型肝炎肝硬化、原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的演变过程，其中乙型肝炎肝硬化可经历代偿期和失代偿期两个时期。由于个体因素、治疗措施、基因、环境等因素的不同，HBV感染相关疾病相应的进展速度和程度也不尽相同，而且演变过程的每个阶段都有各自特点。对于CHB而言，由于HBV感染导致肝脏炎症的持续存在，导致其进展为肝硬化的年发生率为2%～10%，而肝硬化的结节恶变导致HCC的年发生率为3%～6%[1]。

疾病的演变是一个动态的变化过程，同样，中医证候在不同的时期，不同的地区，也会呈现出不一样的特点。本研究对肝病发展过程中HBV携带至CHB、CHB至肝硬化两个病程的中医证候进行连续性观察，以了解在不同疾病的发展过程中，中医证候的动态变化情况。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 HBV携带、CHB诊断标准 参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]拟定。①HBV携带：乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)和(或)HBV-DNA阳性6个月以上，1年内随访3次，每次至少间隔3个月，均显示血清丙氨酸转移酶(alanine aminotransferase, ALT)和天冬氨酸转氨酶在正常范围，肝组织检查无病变或病变轻微。②CHB：由HBV持续感染引起的慢性肝脏炎症性病变。血清HBsAg阳性，ALT持续或反复异常或肝组织有肝炎病变。

1.1.2 肝硬化的诊断 参照国家科技部“十二五”重大专项联合课题组关于乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断[3]。①组织学或临床提示存在肝硬化的证据；②病因学明确的HBV感染证据；③通过病史或相应的检查可以排除其他因素导致的肝硬化，如丙型肝炎病毒感染、酒精肝、脂肪肝。

1.1.3 中医证候的诊断 参照课题组前期制定的《原发性肝癌常见中医基本证候定性诊断规范》[4]，分为气滞证、血瘀证、实热证、水湿证、气虚证、血虚证、阴虚证、阳虚证。

①气滞证：胸胁脘腹胀满；痛无定处；情志抑郁或喜叹息；嗳气或呃逆；脉弦。以上5项中出现任意2项可诊断为气滞证。

②血瘀证：胁下积块；疼痛固定不移；面色晦暗或唇甲青紫；肝掌，或蜘蛛痣，或青筋暴露；舌质紫或见瘀斑、瘀点，或舌下络脉曲张，脉涩。以上5项中出现任意2项可诊断为血瘀证。

③实热证：发热；口渴或口苦或口臭；大便干结或小便黄(赤)；舌红或苔黄；脉数。以上5项中出现前3项之任意1项，加上后2项中任意1项，即可诊断为实热证。

④水湿证：腹水或胸水或下肢水肿；身目黄染；头身困重；苔腻或滑；脉滑。以上5项中出现前2项中任意1项，或第3项加上后2项中任意1项，即可诊断为水湿证。

⑤气虚证：神疲乏力；纳呆或食后脘腹胀满；大便溏薄；舌淡且胖或舌淡伴齿痕；脉弱。以上5项中出现任意2项，即可诊断为气虚证。

⑥血虚证：面白无华，或萎黄，或唇甲色淡；头晕眼花；心烦或少寐；舌淡白；脉细。以上5项中出现任意3项，即可诊断为血虚证。

⑦阴虚证：口干；盗汗；潮热或手足心热；舌嫩红，或少苔，或裂纹，或剥苔，或无苔；脉细且数。以上5项中出现任意2项即可诊断为阴虚证。

⑧阳虚证：畏寒肢冷；小便清长；夜尿频多。在气虚证基础上出现任意1项即可诊断为阳虚证。

1.2 纳入标准 ①符合CHB、乙型肝炎肝硬化诊断标准；②有完整的HBV携带至CHB、CHB至乙型肝炎肝硬化过程；③中医证候资料完整。

1.3 排除标准 ①HBV携带至CHB发展过程少于2年；②CHB至乙型肝炎肝硬化少于2年；③中医证候资料不完整。

1.4 一般资料 病例来源于2007年6月至2017年12月，江苏省启东市辖区内8个城镇的居民，既往在门诊或其他普查中显示HBsAg阳性，参与启东肝癌研究所“肝癌早诊早治项目”。其中HBV携带至CHB的中医证候演变组共纳入691例患者，其中男342例，女349例，男女比例为1∶1.02；男性年龄33～75岁，平均年龄(53.52±9.65)岁，女性年龄42～70岁，平均年龄(54.86±6.70)岁；CHB至肝硬化的中医证候演变组共纳入143例患者，其中男75例，女68例，男女比例为1.10∶1，男性年龄35～69岁，平均年龄(50.93±9.05)岁，女性年龄42～67岁，平均年龄(54.03±6.70)岁。

2 方法

以首次确诊CHB为时间点，同时统计该时间点1年前、2年前和1年后、2年后的中医证候数据；同样，以首次确诊乙型肝炎肝硬化为时间点，同时统计该时间点1年前、2年前和1年后、2年后的中医证候数据。

3 结果

3.1 HBV携带至CHB的中医证候演变

3.1.1 HBV携带至CHB发展过程中证候变化 从表1可以看出：气滞证在每个阶段出现的频次均大于25%；随着疾病向CHB发展，血瘀证、实热证、气虚证病例数增加明显；而随着CHB病程的继续发展，血瘀证、实热证、气虚证病例数进一步提高，水湿证、阴虚证病例数也开始增加；而在HBV携带至CHB的进展过程中，血虚证、阳虚证病例数变化不大；随着病情的进展，合计的单证总数逐渐上升。

表1 691例患者从HBV携带至CHB不同阶段的证候分布

3.1.2 HBV携带发展至CHB不同时期证候兼夹情况 从表2可以发现：在HBV携带时以单个证候或2个证候兼夹为主(两者之和占75.08%)；随着病情发展至 CHB时，以2个和3个证候兼夹为主(两者之和占61.94%)；至CHB后期，以3个和3个以上证候兼夹为主(两者之和占70.19%)。结果说明在HBV携带至CHB的发展过程中，兼夹证候数逐渐增加。

3.2 CHB至肝硬化的证候演变

3.2.1 CHB至肝硬化不同阶段的证候分布 从表3可以看出：气滞证、血瘀证、实热证、气虚证在每个阶段出现的频次均大于25%；随着疾病向肝硬化发展，血瘀证、实热证、气虚证、阴虚证病例数明显增多；随着肝硬化病情的进展，血虚证病例数呈下降趋势；随着病情逐步发展成肝硬化，合计的单证总数也成上升趋势，提示兼夹证候逐渐增多。

表2 691例患者从HBV携带至CHB不同阶段的证候兼夹情况

表3 143例CHB至肝硬化不同阶段的证候分布

3.2.2 CHB至乙型肝炎肝硬化不同时期的证候兼夹情况 从表4可以看出，随着CHB携带向肝硬化进展，单一证候的病例数明显减少，兼夹3个和3个以上证候的病例数明显增多，肝硬化患者以兼夹3个和3个证候为主(两者之和占82.52%)。结果说明从CHB携带向乙型肝炎肝硬化发展的过程中，证候越来越复杂，病情越来越严重。

4 讨论

本研究以纵向研究的形式，研究同一个体HBV感染后，不同疾病之间中医证候的演变情况，最低限度降低个体差异对中医证候分布的影响，保证中医证候演变规律研究的客观性。

近年来，对于肝病中医证候的研究越来越多，如张盛杰等[5]总结CHB的5个证型为肝郁脾虚证(1型，占19%)、脾肾阳虚(2型，占9%)、肝肾不足(3型，占23%)、气滞血瘀(4型，占14%)、肝胆湿热(5型，占35%)。贺淑萍[6]对某中医院2002-2014年的肝病住院患者进行中医证候统计，按百分比由高至低排序，前5位中医证候分别是肝郁脾虚证(占44.37%)、湿热内蕴证(占13.50%)、气滞血瘀证(占8.94%)、肝胆湿热证(占4.83%)、脾虚水停证(占4.00%)。虽然复合证候能够对中医临床症状有更全面的概括，但对复合证候进行量化诊断是否符合中医思维还有待商榷。基本证候是证侯的核心，也称之为基础证候，以基本证候为出发点，规范各基本证候的特征，再进一步研究基本证候之间的逻辑及与脏腑的关系，更能够有益于中医学思维与临证的结合。既往对肝癌的基本证候缺乏基于循证医学证据的全面和较为统一的认识，导致肝癌中医治疗方案规范和疗效评价工作进展缓慢。因此，本课题组于2005年通过文献回顾、专家研讨和大量临床观察，率先总结归纳出肝癌的8个基本证候，并首次建立《肝癌基本证候诊断规范》，为本次研究奠定基础。

HBV感染疾病进展的过程是中医证候动态演变的过程，也是中医证候研究的基础问题。研究中医证候动态演变规律，不仅能实现中医证候基础研究的突破，同时能够带动中医学基础理论的创新，从而提高中医的临床辨证水平[7]。通过流行病学调查或临床收集的数据，可以阐释中医证候判定标准的科学内涵，建立中医证候的疗效评价体系，丰富和发展中医证候理论，提高辨证论治水平[8]。

张磊等[9]对194例HBeAg阳性的乙型肝炎病毒携带者进行9种证候分类，结果显示，按百分比从高至低排序，依次是肝气郁结证(占35.1%)、肝胃不和证(占11.3%)、肝胆湿热证(占8.2%)、肝阴虚证(占6.2%)、湿热中阻证(占5.7%)、脾虚证(占3.6%)、肝血虚证(占2.1%)、湿困中焦证(占2.1%)、肾虚证(占2.1%)，其中无证可辨者占39.7%。本研究结果显示，在HBsAg携带发展至CHB的过程中，除气滞证在每个阶段出现的频次均大于25%以外，血瘀证和气虚证病例数随着病情的进展也明显增加；再将CHB出现前后的中医证侯进行比较，发现除血瘀证、气虚证病例数继续保持上升趋势外，实热证和阴虚证病例数也有大幅度上升。在HBsAg携带发展至CHB的过程中，4个病例数变化最明显的证候中，气滞证、血瘀证、实热证均为实证，气滞证在此过程中始终保持高比例的分布，血瘀证贯穿全程。

刘绍能等[10]曾对CHB的中医证候做过横断面的研究，发现随着病程的进展，肝胆湿热证、脾虚证、瘀血阻络证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证发生率呈上升趋势，而脾虚湿困证、肝气虚证发生率下降明显，肝郁脾虚证、肝胃不和证、气阴两虚证、肝血虚证、肝阴虚证、气血两虚证、肾阴虚证、肾阳虚证无明显变化。该结果表明整个过程中瘀血证候加重，与本研究结果一致。

3种病程阶段(HBV携带、CHB、肝硬化)包括两个演变过程(HBV携带至CHB，CHB至肝硬化)，前者以气滞证、血瘀证贯穿全程，后者演变过程中以血瘀证、实热证的变化为主导，病程后期出现气虚证、阴虚证的变化。推而导之，HBV感染相关疾病的整体演变以实证为主，虚证为辅，这也与早期肝癌的中医证候以实证为主相吻合[11]。

本研究结果表明，在肝病早期，即HBV携带期中医证候数以单个或2个为主；随着病情的逐步进展，证候数逐渐增多，肝硬化期中医证候数多为3个及3个以上，提示肝病临床病机相对复杂，随着临床分期进展，其中医证候日趋复杂。