肉瘤样肾细胞癌临床、病理学特征及预后分析

邢自宝 王福利 郑昱 袁建林 闫飞 侯广东

肾细胞癌伴肉瘤样分化(renal cell carcinoma with sarcomatoid differentiation，sRCC)是指在肾细胞癌中出现肉瘤样成分,是肾实质癌中临床发生率很低的特殊类型，发生率约为1.6%～5.1% 。肉瘤样肾细胞癌恶性程度高，容易转移及复发，预后较差，平均总生存期明显低于无肉瘤样变肾细胞癌患者[1]。手术治疗仍是局限性sRCC的一线治疗策略，虽然目前针对转移性肾细胞癌的系统治疗已取得了显著性突破,但对于转移性sRCC的疗效仍较差。本文对2008年1月至2017年12月我院收治的30例术后病理确诊为sRCC患者的临床资料进行了分析探讨，并随访患者预后情况，以提高对此类罕见的特殊类型肾癌的全面认识。现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

检索调阅2008年1月至2017年12月我院收治的1 498例肾细胞癌患者的病历资料，将其间术后病理检查明确诊断为sRCC的30例患者纳入研究，排除肾癌复发病例及临床资料不完整和围手术期死亡病例。sRCC患者占所有肾细胞癌患者的2.01%。

以2018年10月20日为随访截止时间，逐一通过电话随访方式获取患者的终点状态、死亡时间和死亡原因等信息，并准确记录。将患者死亡定义为终点事件，因非肾癌相关原因死亡、拒不配合随访或至随访截止时间仍存活的病例作为删失数据。

二、诊断标准

本研究采用2016版WHO肾脏肿瘤分类标准及AJCC第七版TNM分期标准和1982年Fuhrman病理分级标准。本研究中2016年以前病理学分类及2009年以前TNM分期由临床医生与病理科医生共同修正。静脉瘤栓采用Mayo Clinic 分级标准。

三、统计学方法

结 果

一、一般资料

30例sRCC中，男22例(73.7%)，女8例(26.7%)，男女比例为2.75∶1。患者最小年龄41岁，最大年龄86岁，平均年龄(61.28±11.73)岁，中位年龄63.5岁。≤60岁患者10例(33.3%)，>60岁患者20例(66.7%)。有吸烟史5例(16.7%)，饮酒史2例(6.7%)，有高血压病史7例(23.3%)，糖尿病史5例(16.7%)。城镇居民23例(76.7%)，农村居民7例(23.3%)。

二、临床特征

30例sRCC中，无明显临床症状患者18例(60.0%)；有症状患者12例(40.0%)，其中腰痛4例、血尿3例、消瘦3例、发热2例。T1期患者19例(63.3%)，T2期及以上患者11例(36.7%)。术前发现转移5例(16.7%)，分别为骨转移1例、淋巴转移1例、肺与淋巴转移1例、肝与淋巴转移2例。术前发现有静脉瘤栓4例(11.1%)，分别为肾静脉1例、下腔静脉Ⅰ级1例、下腔静脉Ⅲ级1例和肾静脉合并下腔静脉Ⅳ级1例。

三、病理学特征

30例sRCC病例中，透明细胞癌23例(76.7%)、乳头状细胞癌3例、嫌色细胞癌3例、集合管癌1例。根据Furhman分级标准，1级1例、2级1例、3级7例、4级12例，未明确报告病理分级9例。病理检查发现合并坏死9例。

四、治疗方式

行根治性肾切除术26例，行保留肾单位肾部分切除术4例。术后行靶向药物治疗3例，放疗1例。

五、预后

随访截止2018年10月20日，有效随访病例30例，无失访病例。共随访4～60个月，平均随访(21.44±17.79)个月，其中21例患者死亡，占70.0%，死亡患者最长生存时间为47个月，最短生存时间为4个月。整个随访期内，患者中位生存时间为14个月。1、2和3年生存率分别为63.0%、28.5%和14.3%(图1)。死亡原因均为肿瘤进展、复发和转移等相关因素。术后3例患者行靶向药物治疗，其中2例死亡，生存时间分别为11个月、21个月，1例存活至随访终点(共随访14个月)，未发生复发。1例患者术后接受放疗，1个月后复发，生存时间为6个月。

使用Kaplan-Meier法比较不同年龄、性别、肿瘤侧别、T分期、病理学类型、病理分级及有无坏死组间的生存曲线差异，发现T1期患者较T2期及以上分期患者生存时间长，差异有统计学意义(χ2=8.198，P=0.004)，T1期患者中位生存时间为16个月，T2期及以上患者中位生存时间为8个月(图2)，其他临床特征组间比较，未见统计学差异(P均>0.05)(表1)。其他因素如吸烟史、饮酒史、糖尿病史、M1分期、N1分期及有静脉瘤栓等由于病例数过少(≤5例)，故未纳入本次分析。

表1 不同临床特征sRCC患者生存分析比较

图1 所有sRCC患者的生存曲线

图2 不同T分期sRCC患者的生存曲线

讨 论

中国人群sRCC的临床、病理学特征及预后情况如何，目前尚缺乏大样本临床研究，现有的文献中最大样本量仅只有20例。国外文献报道肉瘤样肾细胞癌占肾实质肿瘤的2%～3.6%，发病年龄为56～61岁，男女发病比例为1.6∶1～2.2∶1，转移性sRCC占所有sRCC病例的20%[2]，患者中位生存时间仅为10个月～2年，较其他高级别肾细胞癌患者预后差[3]。本研究发现肉瘤样肾细胞癌占所有肾细胞癌的2.01%，发病年龄为41～86岁，平均年龄(61.28±11.73)岁，中位年龄为63.5岁，男女比例为2.75∶1，转移性sRCC占所有肾细胞癌病例的16.7%，患者中位生存时间为14个月，与国外报道基本一致。

发生远处转移、淋巴结转移、年龄为60岁以上及高临床分期是sRCC患者的独立预后危险因素[4-5]。本研究通过Kaplan-Meier分析发现，sRCC患者不同年龄、性别、有无症状、肿瘤侧别、病理学类型、病理分级及是否坏死组间生存时间未见差异，而T2及以上分期患者较T1期患者生存时间更短，虽然本研究收集了10年来我院所有sRCC患者的临床数据，但仍限于样本量不足，无法对发生远处转移和淋巴结转移患者的预后情况进行生存分析。此外，多项研究证实有肉瘤样成分是患者转归中最具影响的预后变量之一，肉瘤样成分越高，转归越差[3]。

sRCC的治疗方式主要包括手术治疗和全身治疗。现有的数据显示肾切除术可能为sRCC患者带来生存获益，但仍存在争议。对于局限性sRCC，行肾切除术可能会提高患者的总生存时间，国际转移性肾细胞癌数据库联盟(The International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium,IMDC)对纳入的总共1 378例转移性肾细胞癌患者中具肉瘤样特征的189例患者进行了研究，其中接受肾切除术的sRCC患者的中位生存期为10.2个月，而未接受肾切除术的患者为5.5个月[6]。对于转移性sRCC，Park等[7]通过研究指出，行肾切除术并不会提高患者的生存时间；行肾切除术的局限性sRCC患者，术后发生复发、转移的概率也非常高。Merrill等[8]随访了73例行肾切除术的局限性sRCC患者，有56例(72%)出现复发，中位复发时间为26.2个月。而一旦转移，转移灶切除术被认为是无益的[5]。关于具体手术方式，虽然美国泌尿学协会建议对于小体量的sRCC尽量优先考虑保留肾单位肾切除术，但由于小体量的sRCC比例往往较低，且大部分sRCC在影像学检查中发现有浸润性外观成像，同时保留肾单位肾切除术可能会增加局部复发风险，因此根治性肾切除术或许更值得推荐[9-10]。sRCC患者全身治疗选择有限，主要包括靶向治疗、化疗及免疫治疗。Kyriakopoulos等[11]通过对比接受VEGF 受体靶向药物治疗的230例sRCC患者及2 056例非sRCC患者发现，sRCC患者中位无进展生存期和总生存期分别为4.5和10.4个月，而非sRCC患者分别为7.8和22.5个月。其他的系列研究发现，同样接受靶向药物治疗，sRCC患者的无进展生存期为4.4～5.7个月，总生存期为10～20.9个月，而非sRCC患者的无进展生存期为10.4个月，总生存期为22.5个月，sRCC患者接受不同的靶向药物治疗均未取得满意的临床疗效，但有证据显示VEGF受体靶向疗法可能更有效[12-13]。现有的临床试验结果显示，接受化疗的sRCC患者无进展生存期为2.2～5.5个月，总生存期为3.9～12个月，与未接受化疗的sRCC患者相比，并无明显差异，而舒尼替尼靶向治疗联合吉西他滨治疗显示有较好的客观反应率，但需进一步的临床验证[14]。免疫治疗方面，尽管有报道白介素-2为基础的免疫疗法具有一定疗效，但远期效果并不理想。目前PD-1/PD-L1轴免疫疗法已在黑色素瘤等恶性肿瘤领域开展临床试验，取得了较好的临床疗效，相较于非sRCC，sRCC已被证明可以更高地表达PD-1/PD-L1，提示PD-1/PD-L1轴或许可以作为sRCC新的治疗靶点，目前也已有相关的临床试验正在进行[15]。

综上，sRCC是一种罕见的肾细胞癌病理类型，患者预后差，复发及转移风险高，生存时间较短，本研究发现T2期及以上患者生存时间短于T1期患者，因此强调sRCC早期诊断，在疾病早期、未转移阶段及时实施手术治疗能改善患者预后，提高患者生存率。虽然现有的全身治疗方案仍未取得确切、满意的临床疗效，但手术联合全身治疗方案可能为患者带来临床获益，尤其是目前正在进行研究的PD-1/PD-L1轴靶点免疫疗法，或许将为sRCC患者带来新的治疗希望。