原发性与继发性侵袭性肺真菌病临床特点分析

宋永春 汤兵祥郑州大学第一附属医院呼吸内科 45005；河南省胸科医院呼吸内科 450000

侵袭性真菌病 (invasive fungal diseases，IFD)系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病[1]。近年来，真菌的发病率逐渐上升，目前真菌病病死率已相当于结核病与艾滋病的病死率[2]。全球每年感染真菌约有10亿人，死于真菌感染的人口多达150万。有文献显示全球每年约有300万人感染慢性肺曲霉病，约20万艾滋病并发隐球菌脑膜炎，70万人念珠菌感染，50万人感染肺孢子菌，25万人感染侵袭性肺曲霉病，10万人感染组织胞浆菌病，1亿人感染变应性肺曲霉病，超过100万人感染真菌性角膜炎[3]。目前，国内外关于免疫功能受损而继发感染侵袭性肺真菌病(invasive pulmonary fungal diseases，IPFD)文献报道已很多[4-5]，但对无基础疾病及免疫功能正常原发性IFD较少见。本研究通过分析原发及继发IPFD的临床资料的差异，提高对肺真菌病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾2014～2018年郑州大学第一附属医院确诊的肺真菌感染151例，根据有无宿主因素分为原发性及继发性组。诊断标准参照 《侵袭性肺真菌感染的诊断标准与原则》[6]及美国感染疾病协会 (Infectious Disease Society of America，IDSA)[7]，原发性IPFD是指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌感染，而继发IPFI是伴有宿主因素和 (或)免疫功能受损的肺部真菌感染。

1.2 方法 采用回顾性分析方法，收集郑州大学第一附属医院2014～2018年151例确诊肺真菌感染的一般临床资料、临床表现、影像学、实验室检查、确诊方式、治疗及预后。

1.3 统计学方法 应用SPSS 23.0统计软件对数据进行分析，计数资料以构成比 (%)表示，采用χ2或连续校正的χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 151例真菌感染者中，男78例，女73例，年龄 (52.8±14.5)岁，年龄范围4～84岁，其中肺曲霉感染有55例，原发26例(47.3%)，继发29例 (52.7%)。肺隐球菌病49例，原发25例 (51.0%)，继发24例 (49.0%)

肺毛霉感染15例，未分类有29例，组织胞浆菌感染2例，肺孢子感染1例。在肺曲霉、肺隐球菌及肺毛霉病中三者比较中临床症状表现中咯血表现中差异有统计学意义 (χ2=8.889，P=0.012)。基础疾病上排在首位的是糖尿病41例。原发组IPFD共69例 (45.7%)，继发组82例 (54.3%)，两组在临床表现比较见表1。在继发组，宿主的疾病见表2，有的合并多种基础疾病。

表2 继发性IPFD基础疾病病分布

2.2 影像学比较 原发组结节团块型发生率高于继发组，病灶数目以单发为主，病灶分布上单叶为主 (P值均＜0.05)，在影像学征象中空洞、胸腔积液、纵隔淋巴结肿大发生率小于继发组 (P值均＜0.05)，见表3。

2.3 确诊方式 151例病理诊断中，89例经CT引导下肺穿刺取组织病理诊断，32例经手术组织病理诊断，30例经支气管镜下取组织病理诊断，有81例行痰培养，其中16例培养阳性，阳性率为19.8%，2例血培养阳性，1例骨髓培养阳性，5例脑脊液墨汁染色阳性，4例支气管镜灌洗液阳性，3例穿刺物培养阳性。55例肺曲霉病中，40例行G试验及GM试验，G试验阳性率8/40(20%)，GM阳性率11/40(27.5%)。

表1 两组临床症状比较

表3 原发性及继发性IPFD临床及影像学表现数目及构成比 [例 (%)]

2.4 治疗及预后 药物治疗115例 (86.1%)，胸腔下 “肺楔形切除术+胸膜粘连烙断术”治疗32例 (21.2%)，其中右上叶切除9例，右下叶切除13例，右中叶3例，左上叶6例，左下叶1例。未治疗4例。除去失访3例，死亡6例 (4%)，1例为肺隐球菌病，基础病为骨髓异常增生综合征，死亡；余5例死亡均为肺毛霉病，肺毛霉病病死率5/15(30%)。原发与继发性治疗比较见表4。

3 讨论

目前临床上对侵袭性肺真菌病诊断分为确诊、临床诊断及拟诊。临床诊断上多依据微生物培养阳性为诊断标准，然而微生物培养阳性率低，且时间较长，往往延误病情，造成病情加重。当临床上以拟诊为诊断标准而进行治疗时，常常造成过度治疗，并加重患者经济负担，因此肺真菌病确诊诊断十分重要[8]。本研究151例肺真菌病均为病理诊断，其中排在第一位是肺曲霉病，占36.4%，这与刘又宁等[9]报道一致，但本研究中排在第二位的是肺隐球菌病，占32.5%，且以原发为主，可能与近年来隐球菌发生率上升相关，这与赵娣等[10]报道相似。与既往报道肺念珠菌病排第二位不同[11]，这可能是因为国内研究者大部分诊断念珠菌感染多为临床诊断，以痰培养阳性为诊断标准，然而念珠菌多为口腔定植菌，20%～55%正常人的痰中可以分离出念珠菌属，所以痰培养阳性并不一定是真的感染。本研究中无肺念珠菌感染，这可能与本研究以病理诊断为标准，降低了念珠菌感染假阳性有关，国外多项前瞻性及回顾性研究表明，通过气管分泌物，包括支气管灌洗液培养阳性作为诊断肺念珠菌感染的证据力度并不强[12-13]，而肺活检病理可以排除标本污染及定植感染的可能。

本研究发现在肺曲霉及肺隐球菌中原发性与继发性相当，这与曾能永等[14]报道的继发为主不一致，而与叶枫等[15]报道的肺隐球菌以无基础病多见一致。在本研究中原发性IPFD有69例(45.7%)，继发性IPFD有82例 (54.3%)，既往报道中多以继发为主不同[16]，本研究显示二者发生率相仿，可见原发性IPFD发生率较前上升。两组在临床症状对比发热表现上存在差异，其余临床症状上差异无统计学意义，这可能与继发性IPFD因免疫受损，肺部症状常表现不明显，而只表现出发热相关。本研究中无任何基础病的IPFD影像学上表现多以肺结节为主，结节肿块型占58.3%，这与叶枫等[15]报道一致，本研究中病变多位于右肺(45.7%)，这于李亚丹等[16]报道一致。虽然原发组与继发组均以结节肿块型为主，但原发性与继发性相比，结节肿块通常只累及单叶，病灶多为单个，而继发性病灶常为多发，并累及多叶。影像学最常见的征象为空洞、纵隔淋巴结肿大，两组比较，继发组更容易形成空洞、纵隔淋巴结肿大、胸腔积液，而在新月征及晕征等典型肺真菌感染表现上，二者发生率均较低，这于国外报道[15]一致，而与国内报道不相同[17]。

表4 原发性与继发性IPFD治疗及预后比较 [例 (%)]

本研究中发现在肺曲霉、肺隐球菌及肺毛霉三种病原菌感染中，三者在咯血临床症状上存在差异，曲霉表现为咯血较另外两种常见，可能是因为曲霉菌丝在肺组织中增生侵犯肺血管，引起出血或梗塞[18]。在继发性IPFD中，基础疾病排首位是糖尿病，尤其在肺毛霉病中有10/15(66.7%)的患有糖尿病，有文献报道糖尿病是肺毛霉病独立危险因素，尤其伴有酸中毒时，在酸性环境中更有利于毛霉大量繁殖[19]。肺毛霉病起病急，进展快，死亡率高，本研究中肺毛霉病死率高达30%，因此，应加大对毛霉感染认识，早期积极行肺活检取病理以明确诊断。

在实验室检查方面，本研究显示在原发及继发组痰培养阳性率病并不高，仅有19.8%，在肺曲霉病中G及GM试验阳性率只有20%、27.5%，这低于与徐虹等[20]报道GM阳性率45.5%，这说明G及GM试验在肺真菌病中阳性率并不高，即使在G及GM试验均阴性情况下，仍不排除真菌感染，为减少漏诊率，应尽早行肺活检以明确诊断。

在治疗方面，原发性及继发性IPFD治疗均以药物为主，其次手术治疗，总体治疗效果较好，原发性有效率为92.8%，继发性为86.6%。肺曲霉病治疗以伏立康唑为主，有效率94.3%，肺隐球菌病中以氟康唑治疗为主，有效率84.8%。肺毛霉治疗以两性霉素B或两性霉素B脂质体、泊沙康唑治疗为主。手术治疗有32例，目前对手术治疗真菌感染说法不一，只有在药物治疗不佳时才考虑选用手术治疗，目前关于手术前后是否应用抗真菌药物治疗意见仍不统一，术后常见并发症为气胸、胸腔积液。

综上，目前原发性IPFD发生率较以往升高，临床表现不典型，影像学以单发结节肿块型多见，当无任何宿主因素患者出现肺部阴影时，要考虑肺真菌感染的可能，为明确诊断，应及早行肺活检以明确诊断。