皮疽奴卡菌肺部感染3例报道并文献复习

陈玉 杨强 畅怡 张霖 鲁俊锋 聂秀红首都医科大学宣武医院呼吸与危重病医学科，北京 00053；首都医科大学附属北京佑安医院国际医疗部，北京 00069

奴卡菌病是一种慢性化脓性疾病，容易播散引起全身多个脏器感染，肺部是最常见的原发感染部位[1]。本病主要发生于免疫低下宿主，但随着人口老龄化、免疫抑制剂的广泛应用等因素影响，发病率有上升趋势。本研究对近三年就诊于首都医科大学宣武医院的3例皮疽奴卡菌肺部感染病例的临床特点进行回顾性分析并进行相关的文献复习。

1 病例资料

例1，男，64岁，因间断发热、咳嗽、咳痰3个月于2015年3月27日入院，患者3个月前开始间断发热，体温波动于36.6～38.6℃之间，伴咳嗽，咳黄脓痰，量少，晨起为著，间断出现背部不适，未给予正规诊治。10 d前外院胸部CT提示右肺中下肺野、左肺上叶尖端占位病变，为求进一步诊治，收入院。既往：“皮肌炎”病史2年余，予以激素治疗。4个月前激素减量过程中病情反复，激素加量，并加用甲氨蝶呤及雷公藤，病情再次缓解。哮喘病史5年。慢性胃肠炎病史5年。有吸烟史30年，20支/d。入院查体：生命体征正常，呼吸平稳，双肺无明显干湿性啰音，心腹无异常，左下肢浅静脉曲张，左下肢轻度凹陷性水肿。入院后辅助检查：血常规白细胞17.44×109/L，中性粒细胞比例75.5%，C反应蛋白73.22 mg/L，ESR 20 mm/1 h，降钙素原0.02μg/L，肝肾功能、电解质、肿瘤标记物正常，TB-Spot正常，G-实验、GM-实验未见异常，经口痰细菌、真菌培养均阴性，多次找结核杆菌均阴性；胸部CT(图1)提示左肺上叶及右肺中下叶可见团片影，病变内空洞形成，壁厚且不均匀，部分支气管壁增厚，纵隔内未见增大淋巴结。患者入院后给予哌拉西林/舒巴坦治疗10 d，体温降至正常，但复查肺部CT提示肺部病灶较前增大。气管镜检查气道内未见新生物及狭窄，黏膜充血，较多黄白色黏稠分泌物，予以集痰送检痰培养。患者住院2周时晨起时突发头晕并摔倒，急行头MRI(图2)检查提示左颞叶，右顶叶及右侧扣带回后部多发脑脓肿可能，不除外脑转移癌。隧予以经皮肺活检，病理回报考虑慢性炎症，未见肿瘤细胞。住院3周时气管镜集痰培养回报为皮疽奴卡菌，对阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢曲松、亚胺培南、利奈唑胺敏感，对复方磺胺甲噁唑耐药。给予头孢曲松静脉滴注，复方磺胺甲噁唑口服，患者头疼、头晕症状逐渐缓解，咳嗽减轻。脑部脓肿予以手术引流。出院后口服复方磺胺甲噁唑半年，患者一直在当地医院随访，胸部CT及头MRI均明显好转。

图1 例1患者胸部CT影像 A：左肺上叶团片影，伴空洞形成，空洞壁厚且不均匀；B：右肺中下叶可见团片影，内有支气管通气征，部分支气管壁增厚

图2 例1患者头颅CT影像 A：左颞叶类圆形异常信号影，周边可见水肿；B：右顶叶类圆形异常信号阴影，边界清楚，周边可见大片水肿

例2，女，78岁，主因发热伴咳嗽2周，加重伴气短2 d于2018年8月22日入院。患者2周前无明显诱因出现发热，体温最高38.2℃，伴畏寒、轻咳，干咳少痰。自行服用止咳及退热药治疗。2 d前热峰升至39.2℃，咳嗽加重，仍无痰，出现气短，活动后明显。患者病程中曾出现口周带状疱疹，抗病毒治疗后缓解。既往史：结节性动脉炎(局限性)3月余，予以激素及甲氨蝶呤治疗。高血压10余年，重度骨质疏松半年余。入院查体：体温38.2℃、心率90次/min、呼吸26次/min、血压90/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，意识清楚，满月脸，口周散在疱疹，部分破溃结痂，全身皮肤黏膜未见瘀点、瘀斑，双肺呼吸音粗，双肺散在湿性啰音，心律齐，各瓣膜区未及病理性杂音，腹软，全腹无压痛、反跳痛，左侧足背动搏动减弱，双下肢轻度凹陷性水肿。入院后初步化验检查，血气分析(未吸氧)：p H 7.471，PaO252.2 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，PaCO228.7 mm Hg，HCO3-20.7 mmol/L，乳 酸6.10 mmol/L；血常规：白细胞18.86×109/L，中性粒细胞比例95.0%，血红蛋白98 g/L，血小板312×109/L；生化：丙氨酸转氨酶101 U/L，天冬氨酸转氨酶104 U/L，白蛋白21.47 g/L，乳酸脱氢酶522 U/L，肌酐71μmol/L，血尿素氮8.29 mmol/L，K+4.84 mmol/L，Na+126 mmol/L；凝血：纤维蛋白原8.09 g/L，D-二聚体3.63 mg/L；C反应蛋白147 mg/L，降钙素原0.39μg/L，ESR 98 mm/1 h，G-实验372 ng/L，GM实验阳性；急查胸部CT(图3)提示双肺多发团片状渗出影，伴空洞形成，空洞壁厚欠光整，较大者位于右肺中野，其内可见气液平，似与支气管相通，纵隔未见增大淋巴结。入院后给予亚胺培南、万古霉素、伏立康唑联合抗感染治疗，储氧面罩吸氧、补液、多巴胺升压等治疗。患者入院第2 d呼吸困难加重，予以气管插管，呼吸机辅助通气治疗。呼吸机吸入氧浓度70%，经皮氧饱和度维持在95%左右。气管插管后立即给予气管镜检查，发现气管黏膜充血水肿，气管内少许黏稠分泌物，以右下叶背段为著，予以集痰送检病原学。气管镜痰涂片：G+球菌(+++)，G+杆菌(++)。经过上述治疗，患者体温逐渐降至正常，但是氧合仍然比较差，呼吸机给氧浓度下调困难。患者入院第6 d，气管镜集痰培养及血培养同时回报为皮疽奴卡菌(图4)。对复方磺胺甲噁唑、亚胺培南、利奈唑胺、阿米卡星和环丙沙星等敏感。考虑患者存在脓毒血症及脓毒性休克，病情危重，故给予亚胺培南、利奈唑胺、复方磺胺甲噁唑三联治疗。经过治疗10 d后，患者氧合明显改善，吸入氧浓度35%，经皮氧饱和度维持在95%以上，复查炎性指标逐渐下降至正常，痰奴卡菌半定量由(+++)逐渐降至(+)，胸片提示感染病灶较前吸收好转。但治疗4周后因并发呼吸机相关肺炎，病原菌广泛耐药，更换多种抗菌药物治疗均无效，导致死亡。

图3 例2患者胸部CT影像 A：右中肺团块状阴影，伴空洞形成，内可见小气液平；B：左上叶可见斑片状阴影，内有多发空洞，洞壁欠规则

图4 例2患者痰涂片和痰培养结果 A：气管镜集痰涂片见G+杆菌，B：培养4 d奴卡菌菌落

例3，女，53岁，主因间断咳嗽，咳痰半年余于2018年10月25日入院。患者近半年来间断咳嗽，咳黄白痰，无发热、喘息、气短、胸痛、咳血，症状重时自行服用抗菌药物能稍缓解，一直未予重视及诊疗。半月前因咳嗽、咳痰再次加重，我院门诊行胸部CT检查(图5)示“双肺多发片絮状模糊影，右肺中叶可见高密度影”。以“肺部阴影”收入院。既往体健，无不良嗜好。入院查体未见明显异常。血常规、降钙素原、C反应蛋白、血沉均无明显升高；免疫球蛋白、TB淋巴亚群均正常；G-实验、GM-实验、TB-Spot以及肿瘤标记物均正常。入院后完善气管镜检查，气道内未见新生物及狭窄，黏膜轻度充血水肿，少许黄白色黏稠分泌物，以右中叶为著。予以集痰送检细菌和真菌培养，找结核杆菌。集痰涂片汇报G+杆菌，疑似奴卡菌。1周后培养出皮疽奴卡菌，对阿米卡星、头孢曲松、亚胺培南、左氧氟沙星、利奈唑胺、复方磺胺甲噁唑及万古霉素敏感，对克林霉素、红霉素中介，对青霉素耐药。送检血培养阴性。头颅MRI颅内未见感染病灶。根据药敏给予复方磺胺甲噁唑0.96 g，3次/d治疗10 d，患者咳嗽咳痰症状好转，复查胸部CT病灶稍有吸收。

图5 例3患者初诊及治疗后复查的胸部CT影像 A：双肺多发片絮状模糊影，右肺中叶可见高密度影；B：治疗10 d后病灶稍有吸收

2 讨论

奴卡菌是一种需氧放线菌，革兰染色阳性杆菌，培养早期标本涂片可见到典型的分枝菌丝，菌丝呈特征性90°分枝角，抗酸染色弱阳性，微生物特点需与结核及真菌相鉴别。目前已报道有89种奴卡菌，引起感染的常见菌种在各个国家并不相同，我国内地报道以星型奴卡菌及巴西奴卡菌最常见[2]，皮疽奴卡菌病相对少见。

皮疽奴卡菌，又名鼻疽奴卡菌，1888首次从牛的皮疽病中分离。以“皮疽奴卡菌”或“鼻疽奴卡菌”或“鼻疽诺卡菌”或“皮疽诺卡菌”检索万方和CNKI数据库，共有12篇有完整病例资料的病例报道，除一篇涉及9例肺结核合并皮疽奴卡菌病外，其余11篇均为1例病例报告。本研究结合20例皮疽奴卡菌肺部感染临床病例情况，对皮疽奴卡菌相关临床资料、治疗及预后进行相关分析。

皮疽奴卡菌同其他奴卡菌种一样，感染多发生于免疫功能受损患者，包括各种免疫性疾病、长期应用激素、免疫抑制剂和广谱抗生素者。COPD、囊性纤维化和支气管扩张等基础肺疾病是肺奴卡菌感染的危险因素[3-4]。免疫功能正常者也可发病，但多表现为皮肤脓肿、足菌肿等皮肤原发感染。本研究前两例患者均有结缔组织病，长期使用激素及免疫抑制剂。第3例患者既往体健，入院后查体液免疫及细胞免疫均正常，反复追问病史无皮肤破损、皮肤感染病史，考虑肺为其原发病灶。文献所查20例皮疽奴卡菌病患者只有1例发病于体健患者，此患者也仅有肺部受累。余19例文献报道患者均有免疫缺陷或肺部基础病。其中，9例患有结缔组织病，使用过激素和/或免疫抑制剂；1例患者患有骨髓增生异常综合征和糖尿病；另外9例均有肺部基础病，主要为肺结核、慢性支气管炎、肺气肿。

皮疽奴卡菌通过呼吸道或破损皮肤引起肺部或皮肤的原发化脓性感染。相较于其他类型奴卡菌，其毒力更强，更易引起播散性奴卡菌病。文献报道约57%引起播散性感染，其中1/3累及神经系统[5]。本研究前2例均为播散性奴卡菌病，其中1例患者累及肺和脑，1例患者存在肺部感染和菌血症。文献报道的20例患者，6例以皮肤感染为起病表现，12例肺为原发病灶，2例原发病灶不确定。5例患者存在多脏器受累，明确为播散性奴卡菌病，其中脑部受累4例。

皮疽奴卡菌感染临床症状缺乏特异性。皮肤感染多能找到皮肤破损的病史，包括皮肤外伤、手术、肌肉注射伤口、造瘘口等。肺部感染症状及影像都与结核和曲霉菌肺炎不易鉴别。文献所报道20例皮疽奴卡菌，其中10例最初诊断为肺结核，仅有5例最终确认合并肺结核。另外5例误诊结核患者，其中4例治疗无效；1例经过抗结核治疗，症状好转。考虑与治疗结核病常用的二线药左氧氟沙星或阿米卡星对治疗奴卡菌感染有较好疗效有关。对于肺结核治疗效果不佳患者，应该进行奴卡菌病原学相关检查。

皮疽奴卡菌肺部感染因为症状及影像均无特异性，合格痰及胸腔积液、脓液、血液培养出皮疽奴卡菌为确诊依据。但是因为奴卡菌生长缓慢，一般培养1周才能见到肉眼可见的菌落，因此容易造成漏诊。若发现革兰染色阳性、弱抗酸染色阳性的串珠样、细长、弯曲分枝状菌丝，可初步疑似为奴卡菌感染，应延长培养时间进行菌落观察和鉴定[6]。

《热病》推荐首选磺胺类药物治疗奴卡菌病，但近年来磺胺耐药逐渐增多。Uhde等[5]对美国44个州10年间收集的奴卡菌病例资料进行回顾性研究，提示765株奴卡菌对经验性抗菌药物磺胺甲噁唑和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(复方磺胺甲噁唑)的耐药率分别为61%和42%，对利奈唑胺100%敏感。同时也发现，临床复方磺胺甲噁唑治疗失败的病例罕见报道，因此仍然推荐复方磺胺甲噁唑为首选治疗。无效或不耐受，利奈唑胺是较好的替代药物。与其他奴卡菌种相比，皮疽奴卡菌的耐药性更高，对多数的β-内酰胺类药物耐药[7]，对磺胺类药物耐药的报道也比较多[8-9]。本组3例患者中1例药敏对复方磺胺甲噁唑耐药，但临床治疗有效，提示存在体内体外药敏不一致性。另外2例患者均对复方磺胺甲噁唑敏感。文献报道的20例皮疽奴卡菌患者，4例复方磺胺甲噁唑耐药，其中1例患者放弃治疗出院。另3例患者住院期间均按药敏给予敏感抗菌药物静脉输液治疗。出院后1例患者选择利奈唑胺长期口服，1例予以复方磺胺甲噁唑联合米诺环素口服，另外1例合并结核，利复星联合三联抗结核治疗，长期口服治疗均有效。脑脓肿和皮肤脓肿患者建议手术切除或穿刺引流治疗。Anagnostou等[10]报道了89例中枢神经系统奴卡菌感染患者，神经外科手术联合抗菌药物治疗患者的存活率为93%，而单用抗菌药物治疗的患者的存活率为78%。本组病例1患者也给予了手术引流。

皮疽奴卡菌由于其侵袭性、播散性、耐药性相对高于其他类奴卡菌种，病死率较高。但近年由于诊疗技术的提高，皮疽奴卡菌的病死率也在不断下降。文献报道未经治疗的皮疽奴卡菌感染病死率高达100%，及时诊断、规范化治疗可使病死率降至10%[11]。本研究3例患者有1例死亡，但死亡前多次痰培养及血培养奴卡菌均转阴，死亡原因考虑为继发呼吸机相关肺炎。文献查阅的20例患者明确死亡2例，4例预后不详，另外14例均好转，死亡率与相关文献报道相似。

综上所述，皮疽奴卡菌多发于免疫缺陷患者，但体健患者也可发病，症状及影像缺乏特异性，相较于其他奴卡菌种，更易发生播散，耐药率更高。部分患者虽药敏对复方磺胺甲噁唑耐药，临床应用仍有效。因此，复方磺胺甲噁唑仍应该作为首先药物，利奈唑胺可作为长期口服药物次选。及时诊断、早期治疗可大大降低皮疽奴卡菌的病死率。