肺结核患者血浆D-二聚体、纤维蛋白降解产物、血小板水平及意义

江子丰 王敏 乔金平 张妍蓓安徽医科大学第一附属医院干部呼吸与危重医学科，合肥 0000；安徽省胸科医院呼吸二科，合肥 0000；安徽医科大学第一附属医院检验科，合肥 0000

肺结核依然是世界范围内严重威胁人类健康的疾病之一。根据世界结核病日2016年报告，全球预计有960万人患有肺结核，包括48万例多药耐药肺结核，仅2015年，就有150万人死于肺结核，其中75%的死亡病例被及时诊断肺结核或未治疗。据报道，全球范围内肺结核导致的死亡人数已经超过疟疾和艾滋病总和[1]。

肺结核的早期症状并不典型，类似于肺炎。因此在临床处置过程中，有时很难对肺结核和肺炎进行鉴别诊断[2]。现有的诊断方法如痰液标本的抗酸染色、微生物培养以及病理检查等手段，阳性率低、耗时或存在创伤性等缺点，存在各自的局限性[3-5]。

有研究表明，肺部感染的患者多合并有凝血功能异常，其中包括促凝活性增强、抗凝因子表达降低或者纤溶系统抑制等因素[6-8]。急性呼吸道感染可激活凝血功能系统，表现为血浆纤维蛋白原表达水平异常[9]。然而，在肺结核患者中，凝血功能存在更为显著的异常[10]。

D-二聚体、纤维蛋白降解产物(fibrin fibrinogen degradation products，FDP)和血小板(platelet，PLT)是反应凝血功能的重要指标，其水平紊乱在多种疾病尤其是在血栓栓塞症里更为突出。在健康对照组中，D-二聚体和FDP表达相对较低，而在深静脉血栓、弥散性血管内凝血、心肌梗死以及肿瘤、感染的患者中，其表达呈不同程度的升高[11]。然而，肺结核以及肺炎患者的D-二聚体和FDP水平的研究尚不充分。本研究报道了肺结核和肺炎患者外周血D-二聚体、FDP和PLT的表达水平，并评价其在两者鉴别诊断中的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2015年8月至2018年10月，安徽医科大学第一附属医院收治的65例活动性肺结核患者纳入本研究，纳入的每例患者均为痰涂片抗酸染色阳性，根据《中华人民共和国卫生行业标准肺结核诊断标准(WS288-2008)》确诊为肺结核。对照组为普通细菌性肺炎患者，诊断符合中华医学会2006年制定的“社区获得性肺炎诊治指南”中的诊断标准。两组性别、年龄具有可比性，排除标准：(1)长期服用糖皮质激素者；(2)有肿瘤病史；(3)血栓栓塞症；(4)血液系统基础疾病史。本研究经医学伦理委员会审批(2018-SR-196)通过，所有患者知情同意。

1.2 血浆D-二聚体、FDP、血小板检测方法 入组的患者入院后抽取外周静脉血2 ml，予以109 mmol/L的枸橼酸钠抗凝剂9∶1抗凝，并3 000 r/min进行离心15 min，离心半径20 cm，提取上清液后STA型全自动血凝仪检测(法国STAGO公司)，均使用STAGO公司原装试剂盒与质控试剂，严格按仪器说明书操作。采用日本SYSMEX公司的XE-2100型全自动血液分析仪血小板计数。D-二聚体、FDP和PLT的正常值范围为0.00～0.50 mg/L、0.00～5.00 mg/L、100～300×109/L。

1.3 统计学分析 应用SPSS 22.0统计软件。对于正态分布的连续性数据以±s表示，组间比较采用t检验，分类资料采用卡方检验，相关性采用Pearson's相关性分析。D-二聚体、FDP和PLT在诊断肺结核的特异度和敏感度采用ROC分析方法，确定cut-off值，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入患者的临床特征 纳入的65例肺结核患者，其中男41例，女24例，年龄(60.27±17.30)岁，年龄范围16～95岁。对照组为CAP患者，其中男54例，女46例，年龄(60.66±16.07)岁，年龄范围16～97岁。两组性别、年龄具有可比性，其临床表现见表1。

2.2 D-二聚体、FDP和PLT在肺结核和肺炎组患者中的表达差异 对65例肺结核患者和100例肺炎患者进行D-二聚体、FDP和PLT的检测，结果如图1所示，D-二聚体、FDP在肺结核患者外周血中表达水平分别为(1.73±0.27)mg/L、(5.20±0.65)mg/L，均显著高于肺炎组(0.61±0.04)mg/L(t=-4.09，P＜0.05)和(2.16±0.14)mg/L(t=-4.57，P＜0.05)，而PLT在肺结核组里表达水平为(259.03±13.50)×109/L，与肺炎组(236.16±8.21)×109/L比较差异无统计学意义(t=-1.45，P=0.151)，D-二聚体和FDP在肺结核组中的表达成正相关(r=0.913，P＜0.01)。

表1 肺结核患者和CAP患者的临床症状比较[例(%)]

图1 D-二聚体和FDP在诊断肺结核的ROC分析

2.3 D-二聚体、FDP和PLT在辅助诊断肺结核的意义 将肺结核患者的D-二聚体、FDP和PLT的表达值进行ROC分析，FDP在肺结核患者曲线下面积为0.728(95%CI：0.654～0.795)，略低于D-二聚体的曲线下面积0.762(95%CI：0.689～0.824)，但差异无统计学意义(P=0.272)，PLT在肺结核患者曲线下面积为0.582(95%CI：0.503～0.659)，为三项指标中最低，显著低于D-二聚体和FDP的曲线下面积(P=0.000 7，P=0.006 8)。D-二聚体、FDP和PLT合并后，其曲线下面积为0.758(95%CI：0.685～0.821)，小于D-二聚体和FDP合并的曲线下面积0.787(95%CI：0.717～0.847)，但差异无统计学意义，D-二聚体和FDP联合检测可以达到最大的AUC(图1)。

D-二聚体、FDP和PLT在鉴别肺结核的敏感度、特异度及最佳的cut-off值见表2。PLT的敏感度最低，为32.3%，特异度为82.0%，D-二聚体和FDP的敏感度分别为53.8%和56.9%，特异度分别为83.0%和84.0%，而两者合并后，其特异度无明显改变，仍为84.0%，但其敏感度显著升高，为66.2%。D-二聚体、FDP和PLT的cut-off值分别3.235 mg/L、0.925 mg/L和299×109/L。

3 讨论

本研究证实了血浆FDP和D-二聚体水平在活动性肺结核患者中显著升高，其联合检测，有利于提高对肺结核的诊断价值。越来越多的证据表明，严重的肺部感染常常随有凝血功能的紊乱。这些紊乱包括有促凝血活性增强、抗凝因子表达降低以及纤溶系统的抑制[12-13]。

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染性疾病，其可以累及多个系统及脏器如肺、骨、肠、肾等，其中以肺结核最为多见。当结核分枝杆菌感染肺部后，会引起肺部结构性破坏或损失，影响肺部通气及换气功能，导致血液的氧合及二氧化碳异常，对凝血功能造成影响，患者早期症状多表现为咳嗽、咳痰、发热等，与肺炎非常相似，很难在早期作出鉴别诊断，而常规的检测方法如痰涂片找抗酸杆菌、痰培养、组织病理学检查等，均因阳性率低、耗费时间长以及难以取材、创伤性等因素，存在各自的局限性。

表2 D-二聚体、FDP、PLT在鉴别肺结核的ROC分析

D-二聚体在临床中已被证实是肺血栓栓塞症敏感性标记物，其表达增高多提示存在微血栓形成或其他严重疾病。有研究发现D-二聚体与社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)的严重程度呈正相关，同时有学者证实肺结核患者外周血D-二聚体水平高于正常对照组[14-15]。FDP是纤维蛋白原降解产物，其水平升高提示纤溶活性增强，多意味着体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。其表达水平在肺结核中显著高于健康对照组[16]。PLT是凝血功能的重要单位，其表达升高提示机体呈现功能亢进，这与结核分枝杆菌感染后引起的凝血、血栓、细胞黏附、组织病理损伤有关。在本研究中，我们发现肺结核患者外周血D-二聚体和FDP水平显著高于肺炎组，但PLT差异却无统计学意义，我们同时也发现了D-二聚体和FDP的表达水平在肺结核患者中呈正相关。这些结果提示了D-二聚体和FDP可能在肺结核的发生、发展中发挥一定作用。

ROC研究已经广泛用于研究指标的诊断价值，而FDP和D-二聚体在肺结核中的诊断意义研究甚少。Shen等[17]报道D-二聚体可能在结核性胸膜炎中具有一定诊断意义。在本研究中，ROC分析结果提示D-二聚体在诊断肺结核的敏感度和特异度分别是56.9%和84.0%，其敏感度略高于FDP的53.8%，特异度差异无统计学意义。而当D-二聚体和FDP联合后，其敏感度显著提高至66.2%，而特异度差异仍无统计学意义，但ROC曲线下面积显著高于其两者单独检测，提示了D-二聚体和FDP的联合检测，可以显著提高对肺结核的诊断价值，将PLT也纳入后，发现ROC曲线下面积并无明显改变。本研究也存在一定的不足，如入组量偏小、没有纳入多药耐药肺结核患者等。在今后的研究，我们会考虑扩大样本及样本分层，进行更为深入地分析。

综上所述，本研究发现了D-二聚体和FDP在活动性肺结核患者中的表达显著高于CAP患者，其联合检测可以显著提高对活动性肺结核的鉴别诊断价值。