丹红注射液和银杏达莫注射液治疗心脑血管疾病的系统评价及药物经济学对比分析*
2019-06-05朱振洪杨洁红万海同
王 玉 朱振洪 杨洁红 万海同
（浙江中医药大学，浙江 杭州 310053）
丹红注射液是由丹参和红花组成的中药复方注射剂。银杏达莫注射液是由银杏叶的有效成分加入小剂量双嘧达莫制成。现代研究显示二药均具有相似的药理活性，如保护血管内皮细胞和神经元、抑制血小板聚集、改善微循环、抗炎、抗氧化等，且都广泛应用于心脑血管疾病。有研究对二者的治疗效果进行比较，但结论不一。本研究采用Meta分析系统评价丹红注射液和银杏达莫注射液治疗心脑血管疾病的有效性、安全性、经济性，以期为医师、患者和医疗服务付费方在优选治疗方案或高效配置医疗资源方面提供可靠依据。
1 资料与方法
1.1 文献来源
以 “脑梗死”“冠心病心绞痛”“血管性痴呆”“丹红注射液”“银杏达莫注射液”“Danhong injection”“Dan hong injection”“ginkgo-dipyridamole injection”“ginkgo dipyridamole injection”为检索词对丹红注射液和银杏达莫注射液治疗心脑血管疾病的临床试验进行文献检索。检索数据库：中国知网（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据资源系统数据库、Pubmed、Corchrane Library、Springer。同时检索相关期刊与会议论文。检索时限为2000年1月1日至2017年11月10日。
1.2 纳入和排除标准
参照国家循证医学Cochrane协作网工作手册标准制定，各病症纳入标准见表1。
1.3 文献筛选、数据提取与质量评价
针对不同病症预先设定数据提取表格，建立相应病症资料提取数据库，提取的数据包括作者、发表年份、用药方法、病例年龄、疗程、结局指标等，分歧时通过查阅文献、讨论或征求第三方意见解决。采用Cochrane协作网的系风险评估工具对纳入研究的方法学进行质量评价。对异常值数据予以不计入相应的统计图。
1.4 统计学处理
采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。分类变量使用比值比（OR）或相对危险度（RR），连续性资料采用标准化均方差（SMD）为效应分析统计量，同时给出其95%的置信区间（CI）。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析。若I2＜50%，采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。
1.5 成本确定及成本效果分析
本研究属文献研究，故药物经济学分析成本只包含用药成本，并对用药成本进行贴现。成本数据来源于http：//www.china-yao.com/药品价格 315 网（2017 年 11月）。通过文献检索收集成本、效果数据，进行丹红注射液和银杏达莫注射液随机对照临床试验的药物经济学评价。疗效比较无统计学差异，采用最小成本法分析（MCA）；有统计学差异，采用成本效果分析（CEA）以评价其药物经济性。
表1 文献纳入标准
2 结 果
2.1 检索结果及质量评价
根据制定的检索策略在相关的数据库进行检索。经过初筛后的文献78篇。全文阅读后共纳入16篇文献。其中，脑梗死纳入文献9篇［8-16]，冠心病心绞痛纳入文献 3 篇［17-19]，血管性痴呆纳入文献 4 篇［20-23]。 对纳入本研究的文献使用Jadad改良版量表进行质量评价，16 篇文献中，4 分以上的研究 4 篇［11，14，20-21]。纳入文献基本情况及质量评分见表2。
2.2 Meta分析结果
2.2.1 两种注射液治疗脑梗死Meta分析结果 9篇［8-16]涉及治疗脑梗死文献的系统评价中，纳入临床疗效、NIHSS评分、血浆黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、红细胞比容、红细胞变形指数7个指标，结果表明：丹红注射液治疗脑梗死，其临床疗效、NIHSS评分、血浆黏度、全血黏度高切、全血黏度低切均优于银杏达莫注射液组，差异有统计学意义（P＜0.05），但在红细胞比容、红细胞变形指数方面，二者并无显著差异（P=0.05和P＞0.05），见图 1，图 2。
表2 纳入文献基本情况及质量评分
图1 丹红注射液和银杏达莫注射液治疗脑梗死疗效比较森林图
2.2.2 两种注射液治疗冠心病心绞痛Meta分析结果3篇［17-19]涉及治疗冠心病心绞痛文献的系统评价中，纳入心绞痛疗效、心电图疗效指标，结果表明：丹红注射液治疗冠心病心绞痛心电图疗效，与银杏达莫注射液比较差异有统计学意义（P＜0.05）；在治疗冠心病心绞痛临床疗效方面，与银杏达莫注射液相比差异无统计学意义（P＞0.05），见图 3，图 4。
图2 丹红注射液和银杏达莫注射液治疗脑梗死亚组分析森林图
图3 丹红注射液和银杏达莫注射液治疗冠心病心绞痛疗效比较森林图
图4 丹红注射液和银杏达莫注射液治疗冠心病心绞痛心电图疗效比较森林图
2.2.3 两种注射液治疗血管性痴呆Meta分析结果 4篇［20-23]涉及治疗血管性痴呆文献的系统评价中，纳入临床疗效、ADL评分等指标，结果表明：丹红注射液在治疗血管性痴呆的临床疗效与银杏达莫注射液无显著差异（P＞0.05），但在ADL评分方面，丹红注射液优于银杏达莫注射液（P＜0.05），见图 5，图 6。
图5 丹红注射液和银杏达莫注射液治疗血管性痴呆疗效比较森林图
图6 丹红注射液和银杏达莫注射液治疗血管性痴呆ADL量表评分比较森林图
2.2.4 不良反应分析 丹红注射液与银杏达莫注射液均无相关病例。丹红注射液与银杏达莫注射液治疗脑梗死、冠心病心绞痛和血管性痴呆3个病证的疗效系统分析结果见图7。
2.2.5 发表偏倚分析 从丹红注射液与银杏达莫注射液治疗脑梗死、冠心病心绞痛和血管性痴呆疗效的漏斗图来看，分布远离横轴且较集中，说明本研究样本量较大，标准误较少，呈对称的漏斗状偏倚较少。见图8。
图7 丹红注射液与银杏达莫注射液治疗脑梗死、冠心病心绞痛和血管性痴呆的Meta分析
图8 丹红注射液与银杏达莫注射液治疗脑梗死、冠心病心绞痛和血管性痴呆疗效的漏斗图
2.3 药物经济学评价
2.3.1 用药方案成本 试验组药物为山东步长制药有限公司生产的丹红注射液 （国药准字号：Z20026866），10 mL/支，推荐零售价47.8元，银杏达莫注射液为贵州益佰制药股份有限公司（国药准字号：H52020032），10 mL/支，推荐零售价28.9元。
2.3.2 成本-效果分析 根据药物经济学分析的原则，对于Meta分析中无统计学差异的效果指标采用最小成本法分析，有统计学差异的效果指标采用成本-效果分析，并进行增量成本-效果分析。通过增量成本-效果分析发现，与银杏达莫注射液相比，丹红注射液在治疗脑梗死疗效、冠心病心绞痛的心电图疗效及血管性痴呆疗效中，每增加1个疗效，分别需多花0.56、1.32、5.67元。根据WHO关于药物经济学评价的推荐意见：增量成本效果比（ICER）＜人均GDP，增加的成本完全值得，人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受，ICER＞3倍人均GDP时，增加的成本不值得［24]。 《中国统计年鉴（2017 年）》中 2017 年人均 GDP为579863元。因此，与银杏达莫注射液相比，丹红注射液在治疗脑梗死临床疗效、冠心病心绞痛的心电图疗效以及治疗血管性痴呆疗效方面，增加的成本完全值得，更具有成本-效果优势。具体成本-效果分析及增量成本-效果分析结果见表3。
2.3.3 敏感性分析 现假设该药品价格降低10%，治疗效果不变，对此进行敏感性分析，结果显示，当药品价格降低10%时，丹红注射液治疗脑梗死的药物经济学分析结果不变。表明本研究的药物经济学分析结果稳定可靠，具体分析结果见表4。
表3 药物经济学比较结果
表4 不同用药方案成本-效果的敏感性分析
3 讨 论
3.1 Meta分析结论
心脑血管疾病是人类的重要死因和慢性病管理的重点之一。有研究表明我国心血管药品采购花费第一位药物类别是心脑血管循环改善药，其中包含大量中成药［25-26]。可见开展中成药治疗心脑血管疾病方面的循证及药物经济学研究迫在眉睫，且到目前为止，还未有研究对其做全面的药物经济学评价。
丹红注射液源于中药丹参、红花，大量临床研究证实其具有改善微循环、抗栓、抗炎、抗氧化、改善缺血再灌注损伤、清除自由基、抑制内皮素释放、阻滞钙通道等作用，在药理活性上体现出多靶点、多环节作用的特点［27]。银杏达莫注射液是我国心脑血管疾病治疗应用较为成熟的药物，其中的银杏总黄酮可扩张冠脉血管、脑血管，双嘧达莫可抑制血小板聚集，其作用、用途与丹红注射液相近［28]，因此选择银杏达莫注射液作为对照。Meta分析结果显示，丹红注射液治疗脑梗死，其临床疗效、NIHSS评分、血浆黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、红细胞比容、红细胞变形指数均优于银杏达莫注射液组；丹红注射液在治疗冠心病心绞痛心电图疗效方面，优于银杏达莫注射液，而在治疗冠心病心绞痛临床疗效方面，与银杏达莫注射液相比无统计学差异；丹红注射液在治疗血管性痴呆的临床疗效与ADL评分方面，均优于银杏达莫注射液对照组。在不良反应方面，丹红注射液与银杏达莫注射液均无相关病例。
3.2 药物经济学评价结论
根据成本-效果分析结果显示，与银杏达莫注射液相比，丹红注射液在治疗脑梗死临床疗效、冠心病心绞痛的心电图疗效以及治疗血管性痴呆疗效方面，更具有成本-效果优势。且增量成本-效果分析结果也证实了这一点。本研究通过将药物成本降低10%进行敏感性分析，其结果与药物经济学评价结果一致，亦证明了丹红注射液具有良好的经济性，因此患者在药物选择上需要权衡。
综上所述，基于现有证据，丹红注射液为治疗脑梗死、冠心病心绞痛的安全、有效方案，且较银杏达莫注射液更为经济。受限于纳入研究的数量和质量，上述结论尚需今后开展更多大样本、高质量的RCT加以验证。
