基于IVIM对急性缺血性脑卒中血管再通治疗后出血转化的预测

张华文，周欣，刘同辉，李朋，周琳

血管再通在急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)治疗中起到关键的作用，特别是近年来重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)在临床静脉溶栓中的广泛使用，明显提高了动脉血管的再通率，有效挽救了缺血区脑组织[1]。血管再通治疗会伴发严重的出血转化(hemorrhagic transformation，HT)，导致患者出现不良预后[2]。HT的相关预测因素包括临床、影像和生化等指标。有研究表明[3]，溶栓治疗前患者的美国国立卫生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分与HT的发生有一定的相关性，但其他特异性指标尚未确立。如果有影像的方法能预测AIS治疗后发生HT的风险大小，对于早期施行血管再通，减小患者的病死率和致残率有极大的临床意义。本研究基于磁共振体素内不相干运动(introvoxel incoherent motion，IVIM)成像技术，旨在预测血管再通治疗后出现HT的风险，为临床早期治疗方案的选择提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月至2017年12月在我院脑卒中中心施行血管再通治疗的AIS患者60例，其中男性36例，女性24例，平均年龄(66.19±9.78)岁。纳入标准：发病时间4.5 h内，扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)单侧急性缺血性脑卒中，NIHSS评分4～25分，磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)无伴发出血。排除双侧多发脑卒中、NIHSS评分大于25分、自发性出血、MRI检查禁忌证和临床指征不适合溶栓治疗的患者；剔除血管再通治疗后死亡的病例。根据血管再通治疗后SWI图像有无出血分为HT组和非HT组。本研究获得我院伦理委员会批准，所有患者于检查前签署知情同意书。

1.2 临床资料

60例AIS患者中，发病至MRI检查平均时间为(3.45±0.28) h，发病至溶栓平均时间为(3.95±0.35) h，治疗前平均NIHSS评分为(14.56±7.63)分，治疗后NIHSS评分变化小于4分，符合2018年中华医学会卒中学会指南。病变发生于颈内动脉供血区43例，其中大脑中动脉28例；发生于椎-基底动脉供血区17例，其中大脑后动脉9例。血管再通治疗方式分为静脉溶栓36例(rt-PA 0.9 mg/kg)，动脉溶栓9例(尿激酶30～50万IU/人次)，机械取栓+溶栓15例。

1.3 影像学检查

使用GE Discovery MR 750 3.0 T超导MR扫描仪，8通道头颈联合线圈。所有患者急诊行MRI扫描，包括常规轴位T1WT、T2WI、DWI (b值为1000 s/mm2)。影像确定AIS后加扫SWI、多b值DWI；血管再通治疗后患者3 d内行SWI复查。SWI/GRE参数：TR 37 ms，TE 22 ms，翻转角200°，FOV 24 cm×24 cm，矩阵384×320，NEX 3次，层厚2 mm，层间距0 mm。多b值DWI/SE-EPI参数：TR 4000 ms，TE 90 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩阵128×128，层厚5 mm，层间距1 mm，12个b值分别为20、50、80、100、150、200、400、800、1000、1500、2000、3000 s/mm2。

1.4 图像分析

使用GE公司AW4.6工作站，治疗前/后SWI的薄层图像经过MinIP重建，得到层厚10 mm图像；多b值DWI图像经functool软件MADC双指数模型后处理，在患侧梗死区及对侧镜像区放置感兴趣区(region of interest，ROI)，ROI范围包括病变最大区域，每部位测量3次，取平均值，得到患侧及健侧选定区域的慢速表观扩散系数(diffusion coeff icient of pure diffusion，D)、快速表观扩散系数(pseudo-diffusion coefficient、D*)、灌注分数(perfusion fraction，f)值，并计算相对rD、rD*、rf值(相对值=患侧值/对侧值)。

1.5 HT标准

在AIS患者治疗前后，由2名主治医师采用双盲法对SWI重建图像进行分析，判断AIS病灶区有无低信号出血并分型，结果不一致时经协商达成一致意见。按照欧洲急性卒中协会(european cooperative acute stroke study，ECASS)标准，把HT分为出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和脑内血肿(parenchymal hemorrhage，PH)，其中HI-1型为梗死灶边缘点片状出血；HI-2型为梗死区域内片状出血，不伴占位效应；PH-1型为血肿小于梗死面积的30%，伴轻度占位效应；PH-2型为血肿超过梗死面积的30%，伴明显占位效应[4]。

1.6 统计学方法

图1 男，65岁，言语不利伴左侧肢体 无力2 h，急性缺 血性脑卒中行rt-PA静脉溶栓治疗，术后3 d SWI复查梗死区见PH-2型出 血。A：T2WI示 病灶显示不明显；B：常规DWI示右侧 脑室体旁大片扩散受 限略高信号；C：IVIM-DWI示 右侧梗死区及对侧镜 像区测量ROI；D：IVIM-ADC示右侧脑室体旁大片 状低信号；E：IVIM-D示右侧脑室体旁低信号 境界较清(D=0.28×10-3 mm2/s，rD=0.71)；F：IVIM-D*示右侧脑 室体旁混杂低信号境 界不清(D*=2.77×10-3 mm2/s，rD*=0.53)；G：IVIM-f示右侧脑室体旁 低信号范围较小(f=0.34，rf=0.60)；H：治 疗后常规DWI示右侧脑室体 旁扩散受限高信号范 围增大，内伴大片状 低信号；I：治疗后SWI复查示右侧脑 室体旁梗死区见团片状低信号Fig. 1 Male, 65 years old, poor speech with left sudden limb weakness for 2 hours, received rt-PA intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke, the infarction area of SWI was re-examined 3 days after the treatment and there was PH-2 hemorrhage. A: The lesions on T2WI were not obvious; B: Conventional DWI showed slightly higher signal of diffusion limitation in the right paraventricular mass; C: IVIM-DWI showed the right infarct area and contralateral mirror area to measure ROI; D: IVIM-ADC showed large f laky low signal near the right ventricle body; E: IVIM-D showed that the level of low signal near the right ventricle was clear (D=0.28 ×10-3 mm2/s, rD=0.71); F: IVIM-D* showed unclear state of low signal in right paraventricular confounders (D*=2.77×10-3 mm2/s, rD*=0.53); G: IVIM-f showed a small range of right paraventricular low signal (f=0.34, rf=0.60); H: Conventional DWI indicated that the high signal range of right paraventricular diffusion limitation was increased and accompanied by large f laky low signal after treatment; I: SWI re-examination showed that there was a patchy low signal in the paravertebral infarction area on the right side of the ventricle after the treatment.

采用SPSS 24.0统计软件，所有计量资料采用均数±标准差表示。AIS患者治疗前双侧D、D*、f值采用配对t检验进行分析；HT组和非HT组患者治疗前的rD、rD*、rf值采用两独立样本t检验进行分析；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析rD、rD*、rf值对AIS患者治疗后HT风险的敏感性、特异性及最佳阈值。检验水准为α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本组60例AIS患者中，血管再通治疗前均未见出血；治疗后未出血组33例(55%)，出血组27例(45%)。在SWI重建图像上，HT表现为点状、线条状及团状显著低信号。依据ECASS标准，HI-1型8例，HI-2型11例，PH-1型5例，PH-2型3例。见图1。

2.1 AIS患者血管再通治疗前双侧IVIM参数比较

A I S 患者血管再通治疗前患侧梗死区的D、D*、f 值均低于对侧镜像区，双侧比较差异有显著统计学意义(t=12.934、12.234、24.069，P＜0.01)。见表1。

2.2 HT组和非HT组AIS患者IVIM参数比较

HT组患者治疗前梗死区的rD、rD*、rf均值低于非HT组，两者比较差异有统计学意义(t=2.982、3.090、4.656，P＜0.01)。见表2。

2.3 HT组和非HT组AIS患者IVIM参数与HT的关系

应用IVIM参数预测AIS患者血管再通治疗后HT的风险，其指标r D、r D*、rf值的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)分别为0.798(P＜0.05)、0.822(P＜0.05)、0.883(P＜0.05)，95%的CI值分别为0.643～0.952、0.660～0.984、0.756～0.998。

表1 AIS患者血管再通治疗前双侧D、D*、f值比较Tab. 1 Comparison of D, D* and f values in AIS patients before vascular recanalizatio

表2 HT组和非HT组AIS患者rD、rD*、rf值比较Tab. 2 Comparison of RD, rD* and rf values of AIS patients in HT group and non-HT group

图2 AIS患者治疗前rD、rD*、rf值预测HT的ROC曲线Fig. 2 The ROC curves of HT were predicted by pretreatment rD, rD* and rf values of AIS patients.

选择约登指数最大时对应的IVIM参数为最佳阈值，rD最佳阈值为0.527，敏感度为76.9%，特异度为73.7%；rD*最佳阈值为0.519，敏感度为84.6%，特异度为78.9%；rf最佳阈值为0.495，敏感度为84.6%，特异度为89.5%。见图2。

3 讨论

3.1 影像学对急性缺血性脑卒中出血转化的评估

AIS为常见多发病，临床上首要的治疗方案是血管再通(即溶栓治疗)，其方法有动脉溶栓、静脉溶栓及机械再通术等[5]。各种治疗方法血管再通率不同，但均会引起出血风险[6-7]。HT的评估对于AIS患者的治疗决策至关重要，如果临床未经筛选即施行血管再通治疗，部分患者会出现继发性HT[8-10]。以往影像学对于HT的判断大多数应用CT扫描，本研究在AIS治疗前/后评判HT的金标准为SWI，这是一项新的可以反映组织磁敏感差异的对比增强技术，对出血的显示尤为敏感[11]。本组AIS病例血管再通后HT的发生率高于文献报道，主要与入组病例中大面积梗死多、NIHSS评分高及机械取栓治疗方法等因素有关[12]，也与SWI技术对出血的高敏感性有关。

3.2 磁共振不同灌注成像技术对出血转化的价值

磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI)可以用来评估AIS血管再通治疗后的HT情况[12-13]。不论是动态磁敏感性对比剂增强(dynamic susceptibility contrast，DSC)，还是动脉自旋标记成像(arterial spin labeling，ASL)，其脑血流量(cerebral blood f low，CBF)和脑血容量(cerebral blood volume，CBV)均能反映AIS患者梗死区血流灌注减低和血脑屏障破坏的严重性，进而预测AIS患者血管再通治疗后发生HT的风险[14]。但是ASL只能得到CBF一个参数，DSC需要注射对比剂，在急诊AIS患者中应用有一定的局限性。IVIM成像技术运用足够多的b值进行采样，并应用双指数模型分析，可以分开组织的扩散和微循环灌注信息，从而更好地描述生物体内复杂的信号衰减方式[15-17]。IVIM的参数D值反映相对真实的组织中水分子的扩散状态，D*值代表毛细血管网的微循环灌注相关情况，f值代表体素内毛细血管容积占整个组织容积的比值。其中D*值反映主要毛细血管水分子扩散，但由于测量可重复性差，量化不如D值和f值[18]。

3.3 IVIM成像技术对出血转化的预测作用

国外研究发现[19-20]，AIS患者梗死区的IVIM参数与CBF值有明显相关性，以f值为著，证实两者诊断脑灌注效能一致，f值可用来反映微血管灌注。另有研究证实，AIS梗死范围内IVIM灌注分数f值明显降低，可以评估临床结果和治疗反应[21]。本研究应用IVIM成像技术发现AIS患者血管再通治疗前梗死区的D、D*、f值均较对侧不同程度减低，与文献报道一致，其主要原因是梗死核心区的血管通透性发生变化，而这种变化表现为微循环灌注的异常[22]。HT组AIS患者梗死区的rD、rD*、rf值小于非HT组，两者比较差异有统计学意义，说明继发HT的AIS患者在血管再通治疗前，梗死区脑组织微循环灌注损伤更为严重，提示临床慎重选择溶栓治疗方法。虽然本研究发现AIS血管再通治疗后IVIM各项参数值有变化，而且与传统PWI比较得到印证，但目前国内外报道中IVIM参数与AIS治疗后HT的关系尚不明确。本研究应用ROC曲线发现rf阈值在0.495时，预测HT的敏感性和特异性均接近于90%，明显优于rD值和rD*值的预测作用。因此，笔者认为IVIM技术f值更有利于反映病灶内微血管灌注特性，进而预测AIS患者血管再通治疗后HT的风险。

3.4 本研究的不足

IVIM成像无需注射对比剂，所得D、D*、f参数可直接反映脑组织的灌注信息，用来评估AIS后病变区微循环灌注异常，从而预测血管再通治疗后HT的风险，应该在AIS急诊检查中推广应用。但在实际工作中，因为不同AIS患者临床各项指标各异，直接影响溶栓治疗的疗效，也对继发HT的风险带来很大不确定因素。另外，本研究受样本量、选择偏倚和治疗方式等混杂因素的影响，有一定的局限性，所以对AIS个体的预测效果尚处于初步探索阶段，需要更大样本量的数据来进一步验证。后期，随着样本量的增加，会关注患者临床指标对HT的影响以及不同血管再通治疗方式继发HT的影像学特征。

利益冲突：无。