顺铂腹腔热灌注化疗用于卵巢癌术后的临床疗效分析

张林林 孙丹杰 张薏 蒋学禄

卵巢癌是第二常见的女性生殖器官恶性肿瘤，其发生率仅次于宫颈癌。有研究数据显示，每年卵巢癌的新发病例为204449 例，死亡病例为124860 例。死亡率高达61.12%，位居妇科恶性肿瘤之首［1］。尚东方等［2］研究显示在所有确诊卵巢癌的患者当中，高达75% 的患者处于晚期。卵巢癌一线治疗方式为手术联合化疗。传统的卵巢癌标准治疗方案，对于晚期卵巢癌患者尤其是合并大量腹水者效果常不理想，复发率高，预后不佳。近年来，全身化疗联合顺铂腹腔热灌注化疗（HIPEC）逐渐吸引了广大医学专家的注意。该技术通过将化学药物高温送入腹腔，增加区域剂量强化。以达到更好的杀肿瘤细胞作用。本研究针对细胞减灭术（CRS）患者术后予以顺铂腹腔热灌注化疗后续以常规TP方案静脉化疗。取得了较为满意的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取浙江省中医院妇科2015年5月至2016年5月收治入院经治疗的初次肿瘤CRS后卵巢癌患者90例，依据治疗方案的不同随机分为对照组、热疗组、热化疗组，每组各30例。纳入标准：（1）根据术后病理提示所有患者卵巢癌诊断均已确诊，根据FIGO分期均已属于III-IV期；（2）所有患者均已实施满意的肿瘤细胞减灭术，残留病灶≤2cm。；（3）年龄36～70岁；（4）患者同意参与治疗研究，入院时临床资料信息完备，便于随访。排除标准：（1）严重心肝肾功能异常及肿瘤恶病质患者，难以耐受腹腔热灌注治疗者；（2）精神异常，不能配合者；（3）广泛腹腔粘连者；（4）不能耐受化疗者；（5）早期卵巢癌患者；（6）造血功能障碍者。对照组年龄38～65 岁，平均（49.73±1.43）岁，浆液性囊腺癌23例、粘液性囊腺癌4 例、透明细胞癌2 例，子宫内膜样癌1例；Ⅲ 期18 例、Ⅳ期12例。热疗组年龄37～69岁，平均（49.20±1.42）岁，浆液性囊腺癌22例、粘液性囊腺癌4例、子宫内膜样癌3例，透明细胞癌1例；Ⅲ 期19例、Ⅳ期11例。热化疗组年龄36～68岁，平均（52.10±1.35）岁，浆液性囊腺癌24例、粘液性囊腺癌3例、透明细胞癌2例，子宫内膜样癌1例；Ⅲ期13例、Ⅳ期13例。三组患者在年龄、临床分期及细胞分型等一般资料方面差异不明显（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究已通过本院伦理委员会审批，所有治疗方案均取得患者及其家属知情同意，并均已签署相关知情同意书。

表1 三组患者的一般情况（n）

1.2 治疗方法（1）对照组：30例患者均于本院行腹腔镜下卵巢癌细胞减灭术，手术顺利，术后1周开始给予单纯TP静脉化疗方案（具体药物用量：紫杉醇 150mg/m2，顺铂75mg /m2，静脉滴注）；每3周为1个周期，共治疗6个周期。（2）热疗组：所有患者在肿瘤细胞减灭术关腹前，在患者腹腔内交叉（腹腔左上至右下、左下至右上）放置四根灌注管。关腹后即刻应用 BR-TRG-I 型体腔热灌注治疗系统开始腹腔热灌注治疗（温度保持在43℃，灌注速度设定为500ml/min，用生理盐水3500ml循环恒温灌注，1h/次），灌注前15min肌内注射哌替啶（100mg）。于术后第3天、第5天给予相同操作，共3次。结束后拔除腹腔灌注管。术后第7天开始给予与对照组相同的TP方案静脉化疗，每3周为1 个周期，共治疗6个周期。（3）热化疗组：30例已行卵巢癌减灭术的患者在上述相同的热疗操作基础上，加用顺铂腹腔用药治疗，具体方法如下：灌注前15min肌内注射哌替啶（100mg）。并注入10ml利多卡因及10mg地塞米松有助于减轻腹膜反应，首次灌注液加入顺铂90mg，第2次、第3次灌注液加顺铂60mg，并于第3次灌注结束后将60mg顺铂注入腹腔内，夹闭灌注管，24 h 后开放。7d后开始与对照组相同的TP静脉化疗方案，每3周为1个周期，共治疗6个周期。所有患者均在治疗2个疗程后进行效果评价，并随访2年。

1.3 观察指标 观察三组患者治疗2个疗程后临床疗效以及三组患者中白细胞减少、恶心呕吐、腹痛腹泻、肝肾功能损害等不良事件的发生率，随访2年后比较三组的复发率和生存率。评价疗效根据WHO 制定的抗肿瘤治疗客观疗效的评价标准，具体如下：（1）肿瘤完全消失，且无新病灶出现，相关指标无异常则为完全缓解（CR）；（2）肿瘤体积减小＞1/2，无新病灶出现则为部分缓解（PR）；（3）肿瘤体积增大＜1/4，无新病灶出现则为稳定（SD）；（4）肿瘤体积增大＞1/4，且出现新病灶则为进展（PD）。客观有效率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0 统计软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者治疗后临床疗效比较 见表2。

表2 三组患者治疗后临床疗效比较［n（%）］

2.2 三组患者1～2年内生存率及复发率的比较 见表3。

表3 三组患者的生存及复发情况比较［n（%）］

2.3 三组患者不良反应发生率比较 见表4。

表4 三组患者不良反应比较（n）

3 讨论

卵巢癌是最为常见的女性生殖道恶性肿瘤之一，病死率位居首位。其5年生存率＜50%［3］。因其隐匿性强，疾病早期常无明显症状。确诊时70%已为中晚期。贻误了最佳病灶切除时机，卵巢癌具有易复发、易转移的临床特点。其中以腹盆腔的种植转移最为常见，导致生成大量的恶性积液。因此单纯的手术治疗不能完全清扫淋巴结及剔除癌组织，术后较易复发。然而全身静脉化疗药物主要是通过血管到达癌灶，难以达到有效的治疗浓度，且腹膜对药物的渗透性较低，尚不足以将隐藏在腹膜内的恶变细胞完全清除。另外，随着化疗次数的增多，铂类耐药性也随之升高，复发率也将随着时间的推移而发展。因此常规的术后静脉化疗治疗效果不佳。

热疗是近年来被公认的卵巢癌治疗方案，基于癌细胞的热敏度低，不具有耐热性。当温度升高至42℃～43 ℃，癌细胞蛋白质开始发生变性、坏死，丧失复制及无限制增殖能力。而正常的细胞可耐受此温度，不被损伤。HIPEC是在高温杀伤肿瘤细胞的基础上，给予腹腔化学药物治疗，具有在CRS后立即进行化疗的优点。热疗可以显著增加化疗剂的渗透性，使得腹腔内化学药物浓度高峰提高至常规化疗的17～663 倍［4］，最大化的增强化疗药物的细胞毒性作用，诱导癌细胞凋亡、坏死。此时利用腹腔内的持续高温环境一并杀灭对化疗不敏感的G0期残留癌细胞，两者优势互补、协同发挥对癌细胞的生长抑制作用。有研究显示［5］，HIPEC可彻底清除腹腔内残余癌细胞。并且因该部分药物不直接进入体循环可显著减少化疗药物对肾脏及消化道的毒副作用。HIPEC是新兴的一种腹腔恶性肿瘤的辅助治疗方法，对于腹腔转移及并发恶性腹水的晚期卵巢癌患者效果独特。自1980年Spratt等首次提出后，众多国内外学者对该项技术进行了不断探索，使其日趋成熟并逐渐应用于临床［6］。本资料结果显示，CRS术后患者TP方案全身静脉化疗联合顺铂腹腔热灌注治疗，无论从临床有效率、生存时间、复发率上均最优良（P＜0.05），而又无明显增加其治疗后不良并发症的发生率（P＞0.05）。

综上所述，对中晚期卵巢癌术后患者采取化疗联合顺铂腹腔热灌注治疗安全有效，能够提高生存率降低复发率。然而，最近的一项调查显示，目前为止该治疗方式缺乏广泛接受，采用和可访问性仍然是一个重大挑战。因此，需要更多的临床学者在未来的研究中使用大型前瞻性队列进一步验证。以促进其在临床上的推广应用。