三阴性乳腺癌新辅助化疗病理完全缓解的独立预测因子研究

汤靖岚 侯春杰 范小明

三 阴 性 乳 腺 癌（triple-negative breast cancer，TNBC）相较于其他乳腺癌分子亚型恶性程度更高，且缺乏内分泌治疗和靶向治疗靶点，患者预后较差。但其对新辅助化疗具有较高的敏感性。普遍的共识是，对于符合特定适应证的TNBC患者，实施相应的新辅助化疗方案并且获得病理学完全缓解（pathological complete remission，pCR），可以显著改善预后，使患者实现更长的无病生存和总生存［1］。因此，筛选出各个领域与pCR相关的独立预测因子，并以此来规范新辅助化疗适应证，对提高化疗效率，避免化疗不敏感患者过度治疗具有重要的指导意义。本研究回顾性收集女性TNBC患者新辅助化疗前的原发癌灶超声图像、临床资料、病理免疫组化等信息，探索其与pCR相关的独立预测因子。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2011年1月至2018年6月期间在本院确诊的女性初发TNBC患者76例，年龄26～68岁，平均（41.3±8.7）岁。病理类型：浸润性导管癌71例，髓样癌3例，上皮/间叶混合性化生性癌1例，鳞状细胞癌1例。临床分期：I期4例，II期27例，III期45例。新辅助化疗采用蒽环类联合紫杉类药物方案。所有患者均在完成新辅助化疗方案后行根治性手术。纳入标准：无远隔部位转移；治疗前后的临床、影像学和病理学数据完整。排除标准：治疗前接受其他全身或局部治疗；身患其他严重疾病可能会影响治疗和疗效评估；伴有精神疾病；哺乳期和妊娠期乳腺癌。

1.2 仪器与方法 （1）临床资料收集：通过回顾查阅临床病历收集以下参数：患者年龄、BMI、是否绝经、哺乳史、乳腺癌家族史、临床分期。（2）超声检查：诊断仪器为声蓝超声彩色多普勒诊断仪（法国声科公司），线阵探头（4～15MHz）；Logiq E9超声彩色多普勒诊断仪（美国通用公司），线阵探头（6～15MHz）。通过回顾入组病例新辅助化疗前的原发癌灶超声图像，分析并采集乳腺癌原发灶的以下超声特征参数：最大直径、边界、内部回声、微钙化、血流信号、血流阻力指数、同侧腋窝淋巴结转移。（3）免疫组化检测：在新辅助化疗前，通过空芯针穿刺活检获得原发癌灶组织标本，并进行免疫组化分析，采集以下参数：Ki67表达（以40%为高表达临界值），p53表达（存在染色即定义为阳性，不计百分率），肿瘤浸润淋巴细胞表达（病理结果报告原发灶伴浆细胞、淋巴细胞浸润者判定为阳性表达）。新辅助化疗结束后，所有患者均行根治性切除手术，通过术后病理明确新辅助化疗pCR情况。pCR状态定义为乳腺原发灶和患侧腋窝淋巴结在术后病理中表现为无浸润性肿瘤残留（原位癌残留亦视为pCR）。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。根据术后病理是否获得pCR将所有患者分为pCR组和非pCR组，对采集的各参数进行组间比较。计数资料以n或%表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。以是否获得pCR为因变量，以单因素分析具有显著组间差异性的各项参数为自变量，纳入Logistic回归分析，筛选出pCR的独立预测因子。

2 结果

2.1 单因素分析 共纳入76例TNBC患者，26例患者获得pCR，pCR率为34.21%。单因素分析显示，肿瘤浸润淋巴细胞表达、Ki67表达、临床分期以及肿瘤大小与pCR显著相关，具体分析结果如表1所示。

表1 单因素分析结果

2.2 独立预测因子筛选 将单因素分析具有显著组间差异性的4个参数纳入Logistic回归分析，最终筛选出的pCR独立预测因子为：肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性和Ki67高表达（≥40%）。具体结果见表2。

表2 Logistic回归分析结果

3 讨论

乳腺癌，作为女性常见的恶性肿瘤之一，由于逐年攀升的发病率，已成为威胁女性健康的头号杀手。根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人类表皮生长因子受体-2（HER2）的不同表达，乳腺癌可分为四种分子亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型、基底细胞样型（三阴型，TNBC）［2］。TNBC目前无明确治疗靶点，且肿瘤具有侵袭性强、复发转移率高的特点，相较其他乳腺癌亚型预后更差，死亡风险更高。

在除手术外的乳腺癌综合治疗方法中，TNBC仅对新辅助化疗具有较高的敏感性。乳腺癌新辅助化疗作为综合治疗的重要组成部分，旨在减少肿瘤体积，实现临床降期，使患者重获手术机会［3-4］。Cortazar等［5］总结了12项大数据的新辅助化疗随机研究，发现TNBC和HER2阳性型乳腺癌获得pCR的概率最高。国内外研究结果显示［6-7］，三阴性乳腺癌的pCR率约为32.4%～41%。在研究结果中，TNBC的pCR获得率为34.21%，与以往研究结果相符。目前普遍认为，针对具备特定条件的TNBC患者实施新辅助化疗并获得pCR，可显著改善预后，使患者获得更长的无病生存期和总生存期［8］。2017年中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南中已将TNBC列为独立的新辅助化疗适应症，而pCR预测因子的甄别也成为国内外研究热点。

Ki67是一种反应癌细胞增殖能力的核抗原，在除G0期外的细胞周期中均有表达，其功能与有丝分裂密切相关。对TNBC患者而言，Ki67表达水平越高，提示肿瘤细胞增殖活性越强，转移风险越高，预后越差。然而多项研究结果证实［9-10］，Ki67表达水平与TNBC新辅助化疗pCR获得率呈正相关，但各方对Ki67表达水平的预测临界值尚未达成共识。在姚宇峰等［11］的研究中，得出的临界值为50%。Fasching等［12］则认为应选择35%作为诊断临界值。而本研究中，选择40%作为预测阈值，Logistic回归分析得到的P值0.001，OR值2.32，证明该阈值对预测pCR意义显著。

此外，有研究指出肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是预测pCR的重要指标［13］。TILs可分为瘤内淋巴细胞、间质淋巴细胞和淋巴细胞为主乳腺癌。TILs反映了原发癌灶的免疫信息，表明机体已开始针对癌细胞启动免疫应答。在多数研究中，TILs阳性表达是pCR的独立预测指标，提示较好的预后。本研究结果中，TILs表达阳性在Logistic回归分析中的P值＜0.001，OR值4.16，是与pCR最相关的独立预测因子。

对于乳腺癌原发灶超声影像学特征在pCR中的预测价值，目前国内外研究者仅对肿瘤大小的预测价值达成共识，即原发灶大小与pCR获得率呈负相关，但对诊断临界值尚无统一标准。本研究以肿瘤最大径3cm作为分组标准，单因素分析所得P值为0.036，提示pCR率在两组之间具有显著差异性，当TNBC原发癌灶直径＜3cm时，pCR率为45.95%，而当肿瘤直径≥3cm时，pCR率明显降低，为23.08%。但多因素分析显示，肿瘤大小并非TNBC患者获得pCR的独立预测因子。

随着医学的发展，乳腺癌的治疗已逐步进入个性化精准治疗时代，TNBC患者新辅助化疗pCR的独立预测因子研究，有助于临床规范适应证范围。本研究结果显示，TNBC患者中，肿瘤浸润淋巴细胞表达阳性以及Ki67高表达（≥40%）者新辅助化疗效果更好，pCR率更高。临床决策时或可参考以上影响因素，针对不同预期结果的患者选择最适宜治疗方案，以保障患者获益最大化。