MGMT及IDH1表达与替莫唑胺联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移疗效的关系

张媛慧 朱建伟 应希旺

肺癌为临床较为常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率和致死率，在全部恶性肿瘤的致死情形中占比最大［1］。非小细胞肺癌致死的主要原因之一为脑转移，有研究显示，非小细胞肺癌患者中枢神经系统出现转移发生率达40%，恶性程度较高及极易出现转移情形是肺癌病症致死的主要原因［2］。若非小细胞肺癌患者出现脑转移情形，则将在一定程度上对患者的日常生活及生活质量造成不良影响，影响预后结果［3］。目前，临床上通常将全脑放疗治疗方式作为脑转移情形的首要治疗手段。本研究探究甲基鸟嘌呤甲基转移酶及异柠檬酸脱氢酶1表达与替莫唑胺联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移疗效的关系。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年3月至2017年7月本院接收诊治的非小细胞肺癌脑转移患者60例，其中男38例，女22例；年龄44～63岁，平均（57.38±2.28）岁。纳入标准：（1）均经临床病理学检测证实为非小细胞肺癌；（2）均经头部增强MRI或CT检查证实有脑转移；（3）颅内有可测量病灶；（4）Karnofsky评分＞70分，预计生存期＞3个月。排除标准：（1）近期曾接受头颅放疗或靶向治疗者；（2）合并严重内科疾病者；（3）不能配合随访者。本研究经医院伦理学委员会批准，入组患者均知情同意。

1.2 治疗方法收集患者临床诊治相关资料并对资料展开回顾性整合、分析，给予治疗手段前，对患者进行病理学检测诊断，给予替莫唑胺联合全脑放疗治疗方式实施救治，开展影像学相关检查。对患者实施随访，观察患者临床治疗结果及脑转移发展情况。

1.3 检测方法采用免疫组织化学法检测MGMT及IDH1的表达水平，试剂盒由碧云天生物技术公司提供，严格按照试剂盒说明进行操作。阳性判定标准：以分子表达大于总体50%为阳性。

1.4 疗效判定 于治疗结束1个月后，行颅脑增强CT及MRI检查，判断脑转移情况，此后每2个月进行随访。随访截止时间确定：（1）36个月内；（2）随访至患者死亡（36个月内）。随访期间，被随访者同样行颅脑增强CT或MRI检查，判断脑转移情况。根据RESIST 1.1标准对临床疗效进行评价，包括：完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展，总有效率＝完全缓解+部分缓解，疾病控制率=完全缓解+部分缓解+疾病稳定。

1.5 观察指标 观察并比较甲基鸟嘌呤甲基转移酶及异柠檬酸脱氢酶1不同表达组合方式对应的病例数，每种表达方式下患者临床治疗有效率及病症控制率，不同表达下患者1年生存率、2年生存率及3年生存率。

1.6 统计学方法采用SPSS13.0 统计软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床治疗结果甲基鸟嘌呤甲基转移酶与异柠檬酸脱氢酶1表达情况不同，患者临床治疗有效率及病症控制率均存在一定差异性（P＜0.05）。见表1。

表1 临床治疗结果（n）

2.2 生存期情况 入组患者均获随访2～36个月，中位随访时间为15.46个月，中位生存期为11个月［95%CI（4.164-14.037）］，1年、2年、3年生存率分别为71.28%、53.69%、22.56%，见图1。甲基鸟嘌呤甲基转移酶表达而异柠檬酸脱氢酶1未表达患者1～3年生存率分别为34.9%、21.3%、0；甲基鸟嘌呤甲基转移酶未表达而异柠檬酸脱氢酶1表达患者1～3年生存率分别为93.2%、74.6%、41.6%；甲基鸟嘌呤甲基转移酶与异柠檬酸脱氢酶1均未表达患者1～3年生存率分别为56.7%、47.2%、19.1%；甲基鸟嘌呤甲基转移酶与异柠檬酸脱氢酶1均表达患者1～3年生存率分别为65.3%、43.6%、21.1%。由此可见，甲基鸟嘌呤甲基转移酶与异柠檬酸脱氢酶1表达情况不同，患者的1～3年生存率均存在一定差异性（P＜0.05）。

图1 非小细胞肺癌脑转移患者总体生存曲线

3 讨论

非小细胞肺癌在多种肺癌类型中，是最容易出现脑转移的一种类型，同时在预后结果方面，也是全部肺癌类型中最差的一种［4］。目前，临床上通常采取外科手术切除治疗方式、化疗方式、全脑放疗方式、生物免疫治疗方式实现非小细胞肺癌的临床诊治过程，不过由于患者在接受治疗时已经处于非小细胞肺癌脑转移情形的晚期或治疗方式对病症的控制效果并不理想，致使患者存在相对较差的预后结果［5］。替莫唑胺是一种新型的口服应用的第二代烷化剂，主要应用于脑胶质瘤的临床治疗过程，能够穿透血脑屏障，且具备较高的脑脊液药物水平，对肿瘤细胞的不同分裂期均能起到显著的治疗作用，是一种在中枢神经系统肿瘤病症治疗方面具有显著疗效的新型药物［6］。有研究表明，对非小细胞肺癌脑转移患者单独应用替莫唑胺实施救治，中枢神经系统肿瘤病症的控制率可达37%，而在对非小细胞肺癌脑转移患者应用替莫唑胺联合放疗治疗方式，临床治疗结果更加显著，生存期更长［7］。甲基鸟嘌呤甲基转移酶是一种DNA修复蛋白，对由烷化剂产生的细胞DNA烷基化受损具有较好的修复、逆转功能［8］。

本资料结果显示，甲基鸟嘌呤甲基转移酶与异柠檬酸脱氢酶1表达情况不同，患者临床治疗有效率及病症控制率均存在一定差异性，而患者1～3年生存率均存在一定差异性。霍燃等［9］学者研究报道，非小细胞肺癌脑转移患者MGMT与IDHI间呈正相关，病理级别越高，MGMT与IDHI表达越强，且其与患者疗效和预后密切相关。苏雷等［10］学者对50例非小细胞肺癌脑转移患者进行研究，发现MGMT及IDH1不同表达可反映替莫唑胺联合放疗对非小细胞脑癌脑转移患者的疗效。这与本研究结果一致。

综上所述，对非小细胞肺癌脑转移患者应用替莫唑胺联合全脑放疗治疗方式实施救治，临床治疗结果显著，甲基鸟嘌呤甲基转移酶及异柠檬酸脱氢酶1的不同表达结合能够有效的反映替莫唑胺联合全脑放疗治疗方式的临床治疗结果。今后非小细胞肺癌靶向、精准、个体化治疗提供了有效的理论依据，也为非小细胞肺癌的药物研发予以新思路。