阿帕替尼联合肝动脉化疗栓塞术的抗肝癌疗效及对肿瘤血管再生的影响

吴发宗，吕秀玲，宋晶晶，吴徐璐，翁巧优，陈敏江，纪建松

（丽水市中心医院 介入诊疗中心，浙江 丽水 323000）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是临床上常见的恶性肿瘤，具有恶性程度高、侵袭性强且进展迅速等特点，导致70%以上的患者在就诊时已处于中晚期，错失手术治疗的最佳时机[1]，这也使得肝癌患者的整体5年生存期不足20%[2]。针对这部分患者，临床上以姑息治疗为主，其中以肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）为代表的介入综合治疗在临床上快速发展，已逐渐成为中晚期肝癌的一线疗 法[3-6]，最新的原发性肝癌诊疗规范也推荐巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）B期肝癌患者进行TACE治疗[7]。然而，近期有报道显示单纯的TACE治疗无法完全抑制肿瘤进展[8]，需联合其他疗法进行综合干预提升TACE疗效。阿帕替尼作为一种新型的抗肿瘤分子靶向药物，能够通过高度选择性竞争细胞内受体-2的ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶的生成，从而抑制肿瘤组织新血管的生成，达到抗肿瘤的目的，已有多个研究证实其能够对肝癌产生显著的抑制作用[9-10]，但其联合TACE抗肝癌的临床研究仍不够充分。本研究着重阐明阿帕替尼联合TACE在手术不可切除的中晚期肝癌中的潜在应用价值，明确其对于TACE抗肝癌疗效的影响。

1 资料和方法

1.1 临床资料 收集2017年3月至2019年1月间在丽水市中心医院就诊的肝癌患者59例，所有患者均经病理证实为HCC，符合原发性肝癌的诊断标准。纳入标准：①符合HCC规范化诊治专家共识的相关诊断标准[11]；②符合BCLC B期HCC的分期标准，单个结节＞5 cm或具有3个以上的结节性肿块，PS评分为0分；③肝功能Child-Pugh分级为A-B；④行TACE治疗的入组患者均符合HCC TACE治疗技术的适应证；⑤无外科手术指征或患者拒绝外科治疗者；⑥入组前未接受针对肝癌的任何治疗，如放疗、化疗、外科切除和介入治疗等；⑦预计生存时间＞3个月者。排除标准：①BCLC A、C、D期的肝细胞癌患者；②具有行TACE治疗禁忌证的患者；③严重的凝血功能障碍者；④严重的肝肾功能不全者；⑤造影发现严重的肝动脉-门静脉瘘或肝动脉-肝静脉瘘者；⑥药物或造影剂过敏者；⑦合并有其他恶性肿瘤者。本研究经本院伦理委员会批准。

本研究共纳入59 例肝癌患者，根据是否服用阿帕替尼分为联合组和TACE组，其中联合组28例，TACE组31例。TACE组，男23例，女8例，年龄（58.0± 7.1）岁，肿瘤大小为（7.4±2.5）cm；联合组，男18例，女10例，年龄（57.2±7.0）岁，肿瘤大小为（7.7±2.4）cm。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案：2组患者均行TACE治疗，具体过程如下：患者局麻，利用Seldinger技术于患者右或者是左股动脉处进行穿刺，然后再将RH（5F）导管规范化地置入患者肝动脉中，并对其施以数字减影血管造影检查，于左、右肝动脉处，首先灌注奥沙利铂和5-氟尿嘧啶，然后再灌注超液化碘化油、吡柔比星混悬液，化疗药物及超乳化碘油剂量由肿瘤病灶数目、大小及肿瘤血供情况而定。

联合组患者在接受TACE治疗的基础上，于TACE术后第3天开始口服阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20140103）500 mg/d，服药期间出现药物相关性III或IV级不良反应时，剂量减少至250 mg/d或停药观察；待不良反应缓解或消失时继续恢复服药治疗；停药时间不能超过1个月。

1.2.2 疗效评价：利用改良的实体肿瘤反应评估标准（mRECIST标准）评估2组患者的疗效，在干预治疗3个月后进行肝脏磁共振增强扫描随访。疗效评估标准如下：①完全缓解：所有靶病灶中的肿瘤内动脉增强消失；②部分缓解：靶病灶的大小或增强病变的所有直径之和至少减少30%；③疾病稳定：靶病灶的最小直径既没有达到部分缓解，增大程度也未达到疾病进展的直径要求；④疾病进展：肿瘤大小（靶病灶的所有增强病灶的直径之和）增加至少20%，或出现新病灶。

1.2.3 ELISA检测：收集2组患者治疗前及治疗3个月后的血清标本，利用ELISA法检测血清中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和细胞凋亡相关因子半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶8（caspase-8）的表达水平，VEGF试剂盒和caspase-8试剂盒均购自美国R＆D公司，具体操作严格按说明书进行，比较2种疗法对肿瘤血管再生能力以及肿瘤细胞凋亡的影响。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS16.0软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，2组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验； 计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料比较 2 组患者性别、年龄、Child-Pugh分级、术前甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、肿瘤大小、肿瘤数目、乙肝病史以及有无转移等一般临床资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具备可比性，见表1。

2.2 肿瘤反应比较 2组患者在治疗3个月后，基于影像学随访结果根据mRECIST标准对肿瘤反应进行评估，发现联合组总有效率为71.43%，TACE组的总有效率为45.16%，联合组的总有效率显著高于TACE组（P=0.041），见表2。

2.3 VEGF和caspase-8的变化情况 联合组治疗后VEGF水平相比治疗前显著降低，且明显低于TACE组（P＜0.01），而TACE组治疗前后差异无统计学意义 （P＞0.05），提示阿帕替尼联合TACE抑制肿瘤血管再生能力明显更优。同时，联合组治疗后caspase-8水平显著升高，且明显高于TACE组（P＜0.01），而TACE组治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05），提示阿帕替尼能够增强TACE的肿瘤杀伤作用。见图1。

3 讨论

表1 2组患者的一般临床资料

TACE作为临床不可手术切除肝癌患者的首选疗法，可通过对肿瘤供血血管进行封闭的方式，让内皮细胞出现缺氧/缺血的情况，然后再经局部注射的方式对患者施以化疗药物治疗，可对肿瘤的生长产生有效抑制。近期报道显示该疗法并不能对肿瘤细胞进行彻底灭杀，且患者在术后依旧存在残留病灶，进而导致其疾病复发率增高，并影响患者预后，降低生活质量[12]。因此，临床上往往采用综合治疗进行干预，将放化疗、射频消融以及分子靶向药等不同的姑息疗法与TACE进行组合干预，从而提高TACE疗效，其中分子靶向药由于其精准治疗作用在临床上应用越来越广泛，索拉非尼更是成为肝癌BCLC C期患者的一线疗法。阿帕替尼作为临床最新应用的广谱抗肿瘤靶向药物，能够显著抑制肿瘤血管再生作用[13]，而血管新生是恶性肿瘤发生与进展过程的关键步骤，其与TACE理论上能够产生协同抗肝癌作用，但两者之间的组合在肝癌中的应用研究仍不够充分，笔者着重对此问题进行探索研究。

表2 2组患者根据mRECIST标准的肿瘤反应分布情况

图1 联合组和TACE组治疗前后VEGF和caspase-8的变化情况

阿帕替尼为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，作为抗血管生成分子靶向抗肿瘤药物，其广谱抗肿瘤作用非常强，能够通过影响肿瘤细胞代谢周期的方式，对肿瘤细胞的增殖过程进行有效抑制，并通过RET/Src等信号通路产生多种细胞毒性，已有研究表明其能够对胃癌、甲状腺癌等多种恶性肿瘤产生抑制作用[14-15]。阿帕替尼对肝癌同样能产生显著的抑制作用，已有学者报道发现其能够显著抑制肝癌细胞的增殖和侵袭迁移能力[16]。在本研究中，我们发现阿帕替尼联合TACE能够显著提高肝癌的控制率，根据mRECIST标准对肿瘤反应进行评估发现联合组干预3个月后总有效率为71.43%，TACE组的总有效率为45.16%，联合组的总有效率显著高于TACE组，表明阿帕替尼能够显著提升TACE疗效，这与近期的研究报道结果一致[17]。

VEGF作为阿帕替尼的重要作用靶点，caspase-8作为细胞凋亡的检测指标，两者可以反映阿帕替尼的治疗效果，笔者进一步对治疗前后的血管再生因子VEGF和凋亡因子caspase-8进行监测，发现联合组的VEGF表达水平显著降低，而caspase-8表达水平明显升高，这进一步提示阿帕替尼能够显著抑制肿瘤血管再生能力，并增加肿瘤细胞的凋亡。结果提示阿帕替尼与TACE联合治疗肝癌，疗效确切，且利于患者VEGF与凋亡相关因子表达情况的改善。

本研究也存在一定的局限性。首先，患者的随访时间较短，在后续研究中将进一步对患者进行随访，考察该联合疗法的长期疗效；其次，入组的病例范围较局限，仅入组BCLC B期患者，在后续研究中需扩大患者的入组范围；另外，入组的研究人数仍较少，需进一步增加。

综上所述，于常规TACE治疗的基础之上，利用阿帕替尼对肝癌病患进行佐治，能够有效提高其病情控制效果，降低VEGF表达水平，并有助于增加肿瘤细胞的凋亡。