泛发性脓疱型银屑病120例临床分析

俞韶华 骆志成

脓疱型银屑病是银屑病的一种少见而严重的特殊类型，在所有银屑病患者中所占比小于1%[1]，根据其皮损特点可分为泛发型(GPP)及局限性(localized pustular psoriasis，LPP)型两种[2]。本病可以发生在有或无寻常型银屑病史的患者[3]，通常周期性复发且预后较差。本研究对2010年1月至2018年10月在兰州大学第二医院皮肤科确诊并住院的120例GPP患者的临床资料进行回顾性分析，结果报道如下。

1 材料与方法

将患者按住院年龄分为儿童组(≤14岁)和成人组(>14岁)。儿童组22例(男15例，女7例；共住院25次)，发病年龄(9.32±4.80)岁，住院年龄(10.24±3.42)岁；成人组98例(男48例，女50例；共住院121次)，住院年龄(43.04±14.90)岁，发病年龄(39.95±16.24)岁。两组患者的性别构成比差异无统计学意义(χ2=2.657，P=0.103)。

按照患者既往有无PV病史将患者分为既往有PV病史的GPP患者(GPPPSO+)95例(男51例，女44例；共住院113次)，发病年龄为(36.34±18.67)岁，住院年龄为(38.17±17.92)岁，由PV转化为GPP时间为(8.33±8.28)年。无PV病史的GPP患者(GPPPSO-)25例(男12例，女13例，共住院33次)，发病年龄为(25.16±18.09)岁，住院年龄为(35.06±19.99)岁；这些患者中初发为GPP者23例，初发为掌跖脓疱病者2例。两组患者的性别构成无显著差异(χ2=0.256，P=0.613)。

1.2 方法

1.2.1 观察方法 分析两组性别、发病年龄、诱因、发病季节、发病部位、伴发疾病、伴发症状及体征、实验室检查、治疗方法、疗效及不良反应等。

1.2.2 治疗药物、剂量及方案 药物、剂量：阿维A：成人20～50 mg/d，儿童0.50～0.75 mg/(kg·d)(剂量≤20mg/d)。环孢素：3～5 mg/(kg·d)，分2次口服。糖皮质激素：相当于泼尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)，静脉滴注或口服。雷公藤多甙：0.5～1.0 mg/(kg·d)，分3次口服。白芍总苷：600 mg/次，每天3次口服。一般治疗：所有患者根据病情给予抗生素：头孢类、大环内酯类、喹诺酮类抗生素，根据抗菌谱及药敏结果选择给药；所有患者给予补液、维持电解质平衡、营养支持、外用糖皮质激素类药膏等治疗；发热患者给予非甾体类抗炎药物如布洛芬；低蛋白血症患者静脉输注白蛋白治疗。

治疗方案分组: A 组予阿维 A；B 组予阿维 A 加白芍总苷；C 组予环孢素；D 组环孢素加白芍总苷；E 组予白芍总苷；F 组予糖皮质激素治疗，G 组予阿维A加糖皮质激素；H 组予雷公藤多甙；I组予一般对症治疗；J组患者为单用阿维A或者环孢素控制不佳后两种药物联合治疗。

1.2.3 疗效判断标准 痊愈：脓疱完全消退，红斑、鳞屑等基本消退。显效：脓疱完全消退，红斑、鳞屑等消退>75%。良效：脓疱部分消退，红斑、鳞屑消退50%～75%。无效：脓疱无明显消退，红斑、鳞屑消退<50%。

2 结果

2.1 总体

2.1.1 初发部位 120例患者，初发头面部16例；初发四肢38例；初发手部4例；初发躯干部25例；初发颈部3例；初发股部2例；初次发病即骤发全身32例。

2.1.2 症状及体征及伴发疾病 症状体征：发热77例；头皮受累37例；甲损害21例；关节疼痛肿胀7例；沟状舌9例；束状发13例；双下肢水肿 8例；GPP和PV皮损同时存在的患者41例。

发热情况：所有患者中用药后发热人数为77例(52.74%，儿童17例；成人60例)；用药后平均发热天数为(4.29±2.54)天，用药后最高温度为(38.54±0.71)℃。对这些用药后仍发热的77例患者的住院年龄、住院时间、脓疱消退时间、发热时间、发热温度采用Pearson相关性分析：显著性(P)小于0.05，变量间存在显著相关性；相关系数R表示两组数据的相关性大小(R越大，相关性越大)。所得结果见表1。

由表1可得：患者的用药后发热最高温度和发热时间呈正的强相关(P=0.000，R=0.630)，和脓疱消退时间呈中等的正相关(P=0.000，R=0.450)，和住院时间呈弱的正相关(P=0.003,R=0.337)；用药后发热时间和脓疱消退时间呈正的强相关(P=0.000，R=0.662),和住院时间呈中等的正相关(P=0.000，R=0.507)，故患者的用药后发热最高温度、发热时间和病情严重程度密切相关。

伴发疾病：120例患者心脏有传导系异常者7例；脾大者6例；高血压者8例；COPD者4例；2型糖尿病9例；冠心病2例；肾囊肿4例；胆囊炎4例；胆囊结石3例；胆囊息肉2例；乙肝8例；丙肝1例；脂肪肝9例；合并诊断为关节银3例；甲癣3例；脚癣4例；入院后明确诊断抑郁状态2例；1例合并脑梗死后遗症；1例患者合并多形红斑；1例患者合并皮肌炎；1例患者合并带状疱疹。

2.1.3 发病季节 所有120例患者住院146次，住院季节为春47次(32.19%)；夏28次(19.18%)；秋33次(22.60%)；冬38次(26.02%)；春冬季节发病较多。

2.1.4 发病诱因 120例患者146次住院，诱因：46例感冒，14例为糖皮质激素减量或停用，6例劳累，3例为手术或外伤后；9例为阿维A不规律用药；2例怀孕后出现GPP；1例服用安眠药过量盐酸曲唑酮片后；7例服用中药或不明成分药物后诱发GPP；4例外界物理刺激或外用药物刺激后出现GPP；2例饮酒、食用海鲜后；1例月经期间病情加重。

2.1.5 实验室检查结果 实验室化验检查结果见表2～4。27例患者行皮肤组织病理检查:组织病理可见角化过度伴角化不全，中性粒细胞在表皮内聚集形成Kogoj海绵状脓疱；真皮浅层及真皮乳头血管扩张,血管周围见淋巴细胞、组织细胞及中性粒细胞浸润。5例患者HLA-B27阳性。细菌学检查：一共对81例患者行分泌物培养，9例金黄色葡萄球菌，4例表皮葡萄球菌；2例B群溶血性链球菌。75例患者行咽拭子，4例金黄色葡萄球菌，3例肺炎克雷伯，2例白假丝酵母菌，1例副流感嗜血杆菌，1例鲍曼不动杆菌,1例溶血性葡萄球菌。27例行血培养，4例表皮葡萄球菌，1例溶血性葡萄球菌，1例头状葡萄球菌，1例人葡萄球菌，1例铜绿假单胞菌。对9例患者行中段尿培养，3例培养出大肠埃希菌。

表1 发热患者的发病年龄、住院时间、脓疱消退时间、用药后发热情况间的Pearson相关性分析表

表2 儿童组及成人组GPP患者实验室检查分析

表3 GPPpso+及GPPpso-患者实验室检查分析

表4 低钙和非低钙患者实验室检查分析

注：单元格期望计数(T)，1≤T<5，进行连续校正后取值；单元格计数为0者，采用Fisher确切概率法。

2.2 分组比较

2.2.2 GPPPSO+和GPPPSO-患者 GPPPSO+和GPPPSO-患者发病季节无显著差异(χ2=2.806，P=0.423)。两组患者均以上感和药物诱发。其中GPPPSO-患者以感冒诱发(45.45%)(χ2=3.844；P=0.050)为主，GPPPSO+患者主要由药物(28.32%)(χ2=5.181；P=0.023)诱发为主。GPPPSO-初发病年龄(25.16±18.09)岁早于GPPPSO+患者(36.75±18.57)岁。GPPPSO-患者住院时间(11.94±5.50)天，脓疱消退时间(8.03±4.25)天均明显长于GPPPSO+患者住院时间(10.44±3.13)天(t=-1.997，P=0.048)，脓疱消退时间(5.85±2.08)天(t=-4.052，P=0.000)。GPPPSO+患的者发热率(59例，52.21%)与GPPPSO-患者发热率(18例，54.55%)无明显差异(χ2=0.56，P=0.813)，但是GPPPSO-患者用药后发热时间(6.00±2.97)天长于GPPPSO+患者(3.78±2.18)天(t=-3.459，P=0.001)，用药后发热最高发热温度(38.86±0.65)℃高于GPPPSO+患者(38.45±0.70)℃(t=-2.181，P=0.032)。两组患者化验检查的比较见表3：GPPPSO-患者出现WBC升高者多于GPPPSO+患者(χ2=4.587；P=0.032)。

2.2.3 低钙组和非低钙组患者 将患者分为低钙组和非低钙组，低钙组患者为入院检查或住院后复查血钙降低。低钙组患者41例，非低钙组105例。低钙组住院时间(10.98±4.03)天，长于非低钙组住院时间(10.71±3.76)天，但差异无统计学意义(t=0.370，P=0.712)；脓疱消退时间(7.23±3.50)天，长于非低钙组(6.08±2.58)天(t=2.212，P=0.029)；发热率(28例，68.29%)大于非低钙组(49例，46.67%)(P=0.019，χ2=5.533)，用药后发热时间(4.96±2.80)天长于非低钙(3.88±2.34)天，但差异无统计学意义(t=1.824，P=0.072)；用药后发热温度(38.82±0.66)℃高于非低钙组(38.38±0.69)℃(t=2.771，P=0.007)。两组患者的化验检查比较见表4：低钙组患者CRP升高概率大于非低钙患者；出现低钾的概率大于非大概患者；出现早期血脂异常的概率大于非低钙患者；出现低蛋白的概率大于非低钙患者；出现肝功能异常的概率大于非低钙患者；出现贫血的概率大于非低钙患者。

2.3 治疗方案、疗效及不良反应

2.3.1 治疗方案及疗效 对这120例患者的146次住院用药方案进行归纳分析，得表5。其中，阿维A和阿维A联合白芍总苷治疗GPP患者共125例，有效患者共103例，有效率达89.57%。阿维A治疗GPP疗效确切。

2.3.2 药物不良反应 122例患者使用阿维A治疗，有20例出现口唇干燥，21例出现血脂(TG)升高，6例出现ALT升高；3例患者因院外长期使用激素出现满月脸、水牛背、骨质疏松等。

3 讨论

本组研究表明，男性发病率略高于女性(1∶0.90)，与与金彩云等[5]报道一致。男性发病年龄大于女性，与牛润亭等[6]的研究一致。从总体上分析，所有患者冬春季节发病较多，这与寻常型银屑病患者一致，但是成人好发于春冬季，儿童好发于夏季。

表5 GPP患者治疗方案及疗效

GPP诱发因素较多，本组患者诱因多种多样，其中，男性由上感诱发(41.50%)的概率大于女性(18.75%)。儿童患者以上感(52.00%)为主要诱发因素，多于成人(27.27%)患者；成人患者以上感(27.27%)和药物(25.62%)为主要诱因，成人GPPPSO-患者以感冒诱发(45.45%)为主，成人GPPPSO+患者以药物(30.30%)诱发为主，与武潇琪等[7]的研究一致。

GPP临床常表现为红斑基础上多发的针尖至粟粒大无菌性脓疱，脓疱可融合为脓湖，常伴有发热、乏力、白细胞升高及低钙血症、低蛋白血症[8]等。对于患者的化验检查，有研究表明，外周血白细胞/中性粒细胞计数、CRP、ESR可作为评价GPP严重程度的指标[9，10]。牛润亭等[6]发现，发热和WBC增多与病情一致。对于发热与病情严重程度的关系，本研究发现患者的发热时间和发热温度与脓疱消退时间和住院时间呈正相关，故患者转的发热程度和患者的病情严重程度密切相关，与上述研究结果一致。此外，对GPP患者化验检查时发现低钙血症出现较正常人群偏高，本组研究中，低钙组患者住院年龄大于非低钙组患者，且低钙组患者发热率大于非低钙组患者；其用药后发热温度高于非低钙组，脓疱消退时间长于非低钙组，故低钙组患者发热概率更大，发热温度更高，脓疱消退时间更长。而且通过比较低钙患者和非低钙患者的化验检查发现低钙组患者出现低蛋白、贫血、低钾、肝功能损害的概率均大于非低钙患者。综上所述，低钙患者病情较非低钙患者重，这与已有的报道[4]研究结果一致，且有报道显示[11]对因低钙血症所致的GPP患者应用钙剂治疗，患者皮损症状好转。此外，本研究发现成人组患者低钙发生率高于儿童组患者，与余红等[12]的研究结果一致。

对于GPP的细菌学检查，有研究表明多种微生物细菌感染可继发于脓疱型银屑病患者的皮损中[13]，以金黄色葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希菌为主。有研究[14]认为金黄色葡萄球菌本身超抗原成分可诱导T细胞活化，引发银屑病的发生。本研究中一共对81例患者行分泌物培养，15例为阳性，其中9例金黄色葡萄球菌(60.00%)，4例表皮葡萄球菌，2例B群溶血性链球菌。金黄色葡萄球菌感染最为常见，与上述研究一致。

根据患者既往有无寻常型银屑病病史，可将GPP分为单纯性脓疱型银屑病(GPP alone；GPPPSO-)与合并寻常型银屑病(PV)的脓疱型银屑病(GPP+PV；GPPPSO+)。近年来发现GPPPSO-与GPPPSO+在遗传背景、触发因素和发病年龄都不尽相同，GPPPSO-患者发病年龄明显偏早,诱发因素常是上呼吸道感染；而GPPPSO+诱发因素常是与糖皮质激素等药物治疗有关[15]，这与本研究结果一致，并且本研究还发现儿童GPP患者中GPPPSO-概率较成人高，GPPPSO-的患者较GPPPSO+患者更易出现发热，且发热温度更高，脓疱消退时间也更长，故GPPPSO-患者在急性发作期病情较GPPPSO+患者病情重。遗传学方面，国内外研究显示大多数独立发生的GPP病例都与IL-36RN(interleukin-36 receptor antagonist gene，白介素36受体拮抗基因)的纯合或复合杂合突变导致的白介素36受体拮抗剂(interleukin-36 receptor antagonist，IL-36Ra)功能丧失有关，而细胞凋亡募集结构域蛋14(caspase recruitment domain-containing protein 14，CARD14)的p.Asp176His突变与寻常型银屑病继发GPP有紧密联系[16]。

对于GPP的治疗，目前尚无根治办法。对于成人，维A酸类(阿维A)、氨甲蝶呤、环孢素A、英夫利昔单抗可作为一线用药；阿达木单抗、益赛普、外用糖皮质激素/他克莫司/卡泊三醇、补骨脂素联合UVA光疗为二线治疗。对于GPP儿童，一线治疗与成人相似，包括使用阿维A、环孢素、甲氨蝶呤和益赛普；英夫利昔单抗、阿达木单抗、UVB光疗为二线治疗[2,17,18]。其中，阿维A因反应快、成本效益高而成为最常用的药物，阿维A用法主张起始足量，长期维持，缓慢停药，很多患者在维持期自行停药可能导致病情“反跳”[18]。阿维A的主要不良反应[19]有致畸性、皮肤黏膜损害(眼干、口干、唇炎、皮肤干燥、脱皮、脱发等)、高脂血症、骨骼系统发育异常、假性脑瘤、肝功能损害、血液系统损害、精神症状如抑郁等，最常见的是皮肤黏膜损害，大部分的不良反应都是剂量依赖性的，在推荐剂量下有良好的耐受性，且这些不良反应在减量或中断治疗时大多消失。而对于阿维A在儿童GPP中的应用，有研究发现，儿童患者应用阿维A治疗重症银屑病/脓疱型银屑病，不仅疗效肯定，而且不良反应轻，对肝功及生长发育均无明显影响[20，21]。本组患者应运阿维A或阿维A联合白芍总苷治疗患者的有效率为89.57%，阿维A治疗GPP患者效果确切，且同时适用于儿童及成人。此外，患者从实验室检查资料上看，大部分患者白细胞及中性粒细胞，降钙素原，血沉，C反应蛋白等炎症指标升高，部分患者分泌物、咽拭子及血培养提示有不同程度的感染，故可根据临床经验及实验培养及药敏结果联合不同种类的抗生素加以治疗。

总之，GPP患者的治疗可首选阿维A，若阿维A治疗效果不佳时可加用免疫抑制药物治疗。根据患者的临床表现及实验室检查综合判断有无感染，加用抗生素；及时复查电解质、血脂、蛋白、肝肾功能等相关化验指标，维持水电解质平衡及监测药物不良反应，若在使用阿维A期间出现药物不良反应，可给予对症治疗，待阿维A剂量减少后大部分不良反应可缓解。本组患者的治疗方案主要以经典药物阿维A以及其他辅助治疗为主，对于阿维A治疗效果不佳的患者和部分儿童患者使用环孢素或者两种药物联合治疗，总体治疗效果较好。但是这种经典的治疗方案的维持治疗的时间长，在药物减量期间病情易复发加重，更有部分患者自行停药导致病情“反跳”。故在今后的治疗中，将继续以一线治疗药物为主，多种治疗手段为辅，加强患者的健康教育，必要时联合用药以减少阿维A等药物的不良反应。此外，若条件成熟，还可以初步尝试生物制剂对GPP的治疗，对GPP的治疗进行更进一步的探索。

GPP需要与急性泛发性发疹样脓疱病(Acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)、疱疹样皮炎(Dermatitis herpetiformis ,DH)、角层下脓疱病(Subcorneal pustular dermatosis，SPD)等疾病相鉴别，特别是儿童GPP主要需与急性泛发性发疹样脓疱病(AGEP)相鉴别。AGEP[22]皮损表现与GPP相似，但通常发病前有明确用药史，常在药物治疗开始后的几天到两周内出现，皮损通常开始于面部或摩擦间区域发生在水肿性红斑基础上的非毛囊性、小的、浅表性、无菌性脓疱，很快便波及全身，常伴有瘙痒和烧灼感，皮损除脓疱外可出现水疱、大庖、紫癜等皮损，临床病程短，有自限性，脓疱很少反复，使用糖皮质激素治疗有效；而且相对而言GPP患儿脓疱反复发作，病程较长。疱疹样皮炎(DH)[23]是一种较为少见的慢性良性复发性大疱性皮肤病，皮损好发分布于头皮、背部、臂部、四肢伸侧，皮损对称分布，剧烈瘙痒。皮疹形态多样，可出现丘疹、水疱、脓疱等；关于疱疹样皮炎的发病原因，可能与免疫和空肠病变相关，常有无症状的谷胶过敏性肠病；病理检查提示：表皮下水疱，真皮乳头有以中性粒细胞为主的小脓肿；直接免疫荧光显示真皮乳头顶部有颗粒状IgA沉积。角层下脓疱型皮病(SPD):[24]病因不明,常见于中老年妇女,皮损为浅表性、松弛的无菌性脓疱,好发于腹股沟、腋窝、乳房下皱襞、下腹及肢体近端,分布对称,以皱褶和屈侧为著,常呈环形或多环形排列,基底炎症较轻,有轻微的瘙痒，一般无全身症状,组织病理为角层下脓疱，直接免疫荧光(DIF)和间接免疫荧光(IIF)均为阴性。