阿帕替尼治疗22例晚期肝细胞癌的临床观察*

黄清云，王 盼，陈 闯，王宗玉，林栋毅

(1.广西中医药大学第一附属医院，南宁 530000；2.鄂州市中心医院，湖北鄂州 436000;3.广西医科大学附属肿瘤医院，南宁 530000)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我国高发的恶性肿瘤，治疗手段非常有限。近年来，血管内皮细胞生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2)抑制剂阿帕替尼成为研究热点，其具有高效抑制肿瘤血管形成的特点[1]。该药目前主要用于治疗晚期胃癌，为扩大治疗适应证，现已在HCC、肺癌、乳腺癌等多种实体瘤中开展探索性研究[2]。有研究显示，750/850 mg阿帕替尼治疗晚期HCC有一定的疗效[3-4]，但中国晚期HCC患者多合并有肝硬化、肝功能储备不足，使用750/850 mg剂量存在较大的不良反应，尤其是出血的风险，而低于该剂量的阿帕替尼治疗晚期HCC是否安全有效，目前还没有明确的数据支持。本研究旨在通过临床观察阿帕替尼治疗晚期HCC的疗效和安全性，初步探讨500 mg阿帕替尼治疗晚期HCC的可行性，为其临床应用提供更多临床数据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年1月至2017年11月广西医科大学附属肿瘤医院收治的22例晚期HCC患者进行观察随访。纳入标准：(1)年龄大于或等于18岁；(2)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分小于或等于2分；(3)符合临床诊断标准或病理检查确诊为HCC；(4)巴塞罗那分期(BCLC)C期；(5)肝功能Child-Pugh A或B级；(6)无法或不愿意接受姑息性手术或放疗或介入治疗或系统化疗或索拉非尼治疗；(7)符合实体瘤疗效评估标准(RECIST)1.1，且至少有一个可测量病灶；(8)预计生存期大于3个月；(9)患者自愿加入本研究，并签署知情同意书，且配合随访，依从性好。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤或转移性肝癌；(2)高血压难以被药物控制；(3)根据纽约心功能评级法(NYHA)Ⅲ～Ⅳ级心功能不全；(4)重度肝、肾功能不全；(5)尿蛋白大于或等于++或24 h尿蛋白定量大于1.0 g；(6)凝血功能异常，国际标准化比值(INR)>1.5，或凝血酶原时间(PT)大于正常值上限(ULN)+4 s，或正在接受溶栓或抗凝治疗；(7)胃肠道活动性出血、溃疡、穿孔、梗阻；(8)妊娠或哺乳期妇女；(9)大手术后30 d内。

1.2方法

1.2.1治疗方法 给予患者每日500 mg甲磺酸阿帕替尼(商品名：艾坦，生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140105，规格：每片250 mg)饭后30 min顿服，直到肿瘤进展或不能耐受。如果出现3～4级不良反应，则暂时停止用药，当不良反应恢复到小于或等于1级，则可按原剂量继续治疗；如果再次出现3～4级不良反应，就下调剂量至250 mg/d继续治疗。暂停用药每个月不超过2次，每个月累计停药时间不超过2周。

1.2.2疗效评估方法 每6～8周复查1次甲胎蛋白(AFP)及增强CT或MRI，治疗3个月后参考RECIST 1.1进行疗效评价。观察指标为：客观缓解率(objective remission rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、无进展生存时间(progression-free survival time,PFS)。

1.2.3不良反应评估方法 不良反应根据常见不良反应事件评价标准(CTCAE 4.0)分为1～5级。治疗期间监测患者血压、三大常规、肝肾功能、凝血功能、生化、心电图等评价不良反应并记录，其他不良反应即时评价。

1.3统计学处理 应用SPSS22.0统计软件处理数据，计数资料以构成比表示，生存率曲线采用Kaplan-Meier法绘制，对可能影响患者PFS的临床因素纳入单因素分析，组间比较采用Log-rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1患者基本资料 22例患者中，男20例(90.91%)，女2例(9.09%)；年龄25～77岁，中位50.50岁。ECOG体力状况评分0分占4.55%(1/22)，1分占77.27%(17/22)，2分占18.18%(4/22)。22例患者均为BCLC C期，肝功能Child-Pugh A级占59.09%(13/22)，Child-Pugh B级占40.91%(9/22)。治疗前AFP>ULN占72.73%(16/22)，合并HBV占82.82%(18/22)，合并血管侵犯占54.55%(12/22)，合并远处转移占22.73%(5/22)。86.36%(19/22)的患者既往有抗肿瘤治疗。36.36%(18/22)的患者阿帕替尼治疗期间采取联合治疗，其中联合介入占22.73%(5/22)，联合放疗占4.55%(1/22)，联合系统化疗占9.09%(2/22)。

2.2治疗效果 治疗3个月后未见完全缓解(CR)或部分缓解(PR)病例，疾病稳定(SD)16例(72.73%)，疾病进展(PD)6例(27.27%)，ORR为0，DCR为72.73%(16/22)。截至2018年3月20日末次随访，22例患者中位PFS(mPFS)为7.20个月(95%CI:6.92～7.48)，见图1。继发蛋白尿患者mPFS优于无蛋白尿患者(7.37个月vs. 5.33个月，P=0.02)，见图2，继发腹泻患者mPFS优于无腹泻患者(7.70个月vs. 3.83个月，P=0.01)，见图3；继发声音嘶哑患者mPFS优于无声音嘶哑患者(9.93个月vs. 5.33个月，P=0.04)，见图4。不同年龄、ECOG体力状况评分、肝功能分级，是否在血管侵犯、远处转移、既往抗肿瘤治疗、用药期间联合其他抗肿瘤治疗、AFP变化，以及继发高血压、手足皮肤反应、血小板减少对PFS影响比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

图2 有无继发蛋白尿患者PFS比较

图3 有无继发腹泻患者PFS比较

图4 有无声音嘶哑患者PFS比较

比较因素n构成比(%)95%CImPFS(个月)P年龄(岁)0.47 <501150.001.25～13.297.27 ≥501150.006.86～7.557.20性别0.98 男2090.913.67～10.737.20 女29.09-7.27Child-Pugh分级0.76 A1359.092.32～12.237.27 B940.911.74～12.667.20ECOG-PS评分0.55

续表1 影响22例HCC患者PFS的单因素分析

2.3不良反应情况 截止末次随访，仅2例患者无法耐受不良反应永久需停药。不良反应主要有：手足皮肤反应16例(72.73%)、高血压15例(68.18%)、腹泻13例(59.09%)、声音嘶哑13例(59.09%)、蛋白尿11例(50.00%)。3/4级严重不良反应主要为高血压14例(63.64%)、蛋白尿5例(22.73%)、腹泻5例(22.73%)、手足皮肤反应5例(22.73%)。出血相关不良反应包括血小板减少、上消化道出血、大便潜血、尿潜血及唇或鼻黏膜出血，不良事件为1例(4.55%)严重上消化道出血，该例患者既往长期酗酒，在用药3个多月后出现呕血、黑便，伴失血性休克；急查胃镜提示十二指肠球部溃疡，未见食管胃底静脉曲张；考虑为阿帕替尼加重消化性溃疡并发上消化道出血，立即停用阿帕替尼并对症治疗，之后消化道出血停止，未再出现活动性出血。

3 讨 论

阿帕替尼目前主要用于治疗晚期胃癌[5]，晚期HCC尚未成为阿帕替尼治疗的适应证，尽管有研究证明阿帕替尼可明显抑制HCC、肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤细胞的生长[6]，但其治疗晚期HCC的适宜剂量、临床疗效及安全性目前仍在探索阶段。本研究通过临床观察500 mg阿帕替尼治疗晚期HCC的疗效和安全性，为阿帕替尼治疗晚期HCC提供更多临床参考数据。

秦叔逵等[3]一项Ⅱ期临床研究证实750/850 mg阿帕替尼治疗晚期HCC有一定的疗效，但不良反应较多。该Ⅱ期临床研究共报告了6例与阿帕替尼相关的严重不良事件，其发生率为4.9%，本研究严重不良事件仅为1例严重上消化道出血，发生率为4.55%。本研究采用500 mg剂量阿帕替尼治疗晚期HCC，对比上述Ⅱ期临床研究不仅显示出一定的生存优势，严重不良事件也较少。YU等[7]一项500 mg阿帕替尼治疗31例中晚期HCC的前瞻性研究中，所有患者均未发生4/5级毒副反应，同样提示了500 mg阿帕替尼治疗中晚期HCC不良反应较轻。此外，本研究显示继发蛋白尿、腹泻、声音嘶哑的患者较无蛋白尿腹泻及声音嘶哑患者有更长的mPFS，差异有统计学意义(P<0.05)，推测继发蛋白尿、腹泻、声音嘶哑的晚期HCC患者可能临床获益更多，需要在更大样本量的研究中进一步检验。另外，不少学者在胃癌、乳腺癌、肺癌等其他肿瘤中同样作出了500 mg剂量的探索，并且获得不错的临床疗效[8-10]。由此可见，500 mg阿帕替尼治疗晚期HCC有一定的可行性，阿帕替尼500 mg治疗对肝功能储备不足的晚期HCC患者有一定的临床应用价值，但还需进一步深入研究。

本研究中不良反应主要有手足皮肤反应、高血压、腹泻、声音嘶哑、蛋白尿，其中手足皮肤反应最高，达72.73%；而少见报道的声音嘶哑，其发生率为59.09%，超出预期范围。声音嘶哑多在患者用药1～2个月后出现，均为1～2级，呈持续轻度或间歇的声音嘶哑，个别患者表现在与他人交流时需要偶尔重复叙述，停药后可自行恢复。抗血管生成药物如贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼等，均有引起声音嘶哑的报道[11]，其发生机制可能与阿帕替尼抑制VEGF/VEGFR信号通路，影响了声带黏膜血管末端基础血管的形成，使声带黏膜及黏膜下层水合作用减少，从而导致声带僵化有关[12]。

阿帕替尼为VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物，使用该类药物时有增加出血的风险[13-15]，需要引起高度关注。研究中有1例合并消化性溃疡的HCC患者使用阿帕替尼后，出现严重上消化道出血，推测消化性溃疡可能增加出血的风险。建议给患者使用阿帕替尼前，认真对出血风险进行评估，尤其是特殊的肝癌人群(如合并有慢性消化性溃疡、食管胃底静脉曲张、凝血功能异常、酗酒、长期服用非甾体类镇痛药患者)，需要在用药期间严密监控此类患者出血倾向，以确保用药的安全性。

综上所述，每日口服阿帕替尼500 mg治疗晚期HCC有一定的疗效，该治疗剂量对晚期HCC肝功能储备不足的患者有一定的临床应用价值，并且在继发蛋白尿、腹泻、声音嘶哑的患者可能潜在更多生存获益。阿帕替尼虽然治疗晚期HCC总体安全性良好，但也潜在一定的出血风险，在临床应用中需要加强出血风险评估和监控，以确保阿帕替尼使用的安全性。