动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑脊液中不同标志物水平对临床预后的预测价值

康平 马刘佳 李健

[摘 要] 目的 探讨动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者脑脊液中不同标志物水平对临床预后的预测价值。方法 回顾性选择来我院接受手术治疗的aSAH患者130例。根据aSAH患者发病6个月后改良RANKIN量表（Modified rankin scale，mRS）分为预后良好组（n=90）和预后不良组（n=40）。比较两组患者在入院时临床特征方面的差异。绘制受试者工作特征曲线（ROC）分析各因素预测aSAH患者预后的准确性。采用Pearson's法分析相关参数与mRS评分的相关性。应用单因素、多因素非条件Logistic回归分析aSAH患者预后的危险性因素。结果 预后良好组患者在年龄、脑积水（中度、重度）比例、脑血管痉挛比例、Hunt-Hess分级≥Ⅲ级比例、改良Fisher分级≥Ⅲ级比例、血浆C-反应蛋白、脑脊液肿瘤坏死因子（TNF-α）、脑脊液白介素-18（IL-18）、脑脊液白介素-1β（IL-1β）方面显著低于预后不良组（P<0.05）。脑脊液TNF-α、脑脊液IL-18、脑脊液IL-1β预测aSAH患者预后的截断点分别为31.25ng/L、400.26ng/L、56.52ng/L。年龄≥60岁、脑积水程度（中度、重度）、脑脊液TNF-α≥31.25ng/L、脑脊液IL-18≥400.26ng/L、脑脊液IL-1β≥56.52ng/L是影响aSAH患者预后的危险性因素（P<0.05）。结论 入院时脑脊液TNF-α、IL-18、IL-1β水平是预测aSAH患者预后的重要指标之一。

[关键词] 动脉瘤性蛛网膜下腔出血;脑脊液;预后

中图分类号：R743.35

文献标识码：A文章编号：1009-816X（2019）02-0112-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.002

临床上缺乏有效的脑脊液生物学标志物来预测动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhagea，aSAH）患者的预后。有研究指出，炎症机制在aSAH患者预后中扮演重要角色[1～3]。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素（interleukins，IL）等细胞因子的大量释放及多形核粒细胞浸润可产生炎性反应，导致aSAH患者神经行为障碍、脑水肿、血脑屏障破坏、神经元凋亡及脑损伤后的继发性损伤[4～5]。本研究收集130例aSAH患者的临床资料，探讨脑脊液中TNF-α、IL-18、IL-1β水平與aSAH患者临床预后的关系，为aSAH干预治疗提供循证医学证据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：回顾性选择2014年1月至2016年12月来我院接受手术治疗的aSAH患者130例。其中男84例，女46例;年龄40～78岁，平均（57.78±15.02）岁;行夹闭术84例，行栓塞术46例;动脉瘤位置：前循环20例，大脑中动脉41例，颈内动脉44例，后循环25例。根据aSAH患者发病6个月后改良RANKIN量表（Modified rankin scale，mRS）分为预后良好组（n=90）和预后不良组（n=40）。本研究获得我院医学伦理学委员会批准，且所有患者均签署知情同意书。纳入标准：符合2015年中华医学会神经病学分会制定的《中国蛛网膜下腔出血诊治指南》标准[6];经头颅CT明确诊断为aSAH，然后行头颅CT血管造影确诊为颅内动脉瘤，经数字减影血管造影术确认动脉瘤位置;患者入院3～7d观察无颅内压增高症状后行腰穿或腰大池引流，收集并检测脑脊液生化指标;入院36h内检测血清、血浆生化指标;无其他脏器严重疾病;发病至入院时间<12h。排除标准：非动脉瘤性破裂导致SAH;伴有心、肝、脾、肺及肾等重要脏器损伤;既往存在中枢神经系统疾病史，如脑卒中、脑肿瘤等;入院前6个月有阿司匹林、非甾体类药物、抗炎镇痛药使用史;合并颅内感染;血液系统疾病及自身免疫系统疾病;入院时已发生脑血管痉挛;发生脑疝;随访资料不全等。

1.2 方法：入组患者发病6个月后mRS评分0～2分定义为预后良好，mRS评分3～6分定义为预后不良。mRS评分标准：0分表示患者完全没有症状;1分表示患者有症状，但未见明显残障，能完成所有活动;2分表示患者轻度残障，不能完成所有活动，但在不需要帮助的情况下完成个人事物;3分表示患者中度残障，需要一些协助，但行走不需要协助;4分表示患者重度残障，不能照顾自己和行走;5分表示患者严重残障，卧床不起，大小便失禁，需要持续护理及照顾;6分表示患者死亡[7]。患者入院时，详细记录其年龄、性别、身高、体重、烟酒嗜好、高血压、高血脂、高血糖史、手术方式、动脉瘤位置、脑积水程度、脑血管痉挛是否发生、Hunt-Hess分级、改良Fisher分级等临床资料。抽取患者入院36h内肘部静脉血20～30mL，3000rpm离心20min后分离血清血浆，-80℃保存待测。患者入院3～7d观察无颅内压增高后行腰穿或腰大池引流抽取脑脊液2～4mL，-80℃保存待测。应用深圳雷杜公司RT7200全自动血液分析仪、日本奥林巴斯公司AU2700型全自动生化分析仪、法国STAGO公司COMPACT型全自动血凝仪检测，包括白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、血浆血糖、血浆C-反应蛋白、血浆D-二聚体、血浆凝血酶原时间、血浆活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、血浆纤维蛋白原、国际标准化比值、脑脊液TNF-α、脑脊液IL-18及脑脊液IL-1β等指标。其中，脑脊液TNF-α、脑脊液IL-18、脑脊液IL-1β水平应用杭州联科生物技术股份有限公司试剂盒采用酶联免疫吸附法检测。体质量指数（body mass index，BMI）=体重（kg）÷身高（m）2。吸烟史的定义是平均≥10支/天，持续10年以上;嗜酒史的定义是饮酒史5年以上，男性乙醇摄人量>40g/天，女性乙醇摄人量>20g/天。

1.3 统计学处理：采用SPSS18.0版软件进行统计学分析。计量资料采用

（x-±s）表示;正态分布计量资料均值之间的比较采用两独立样本t检验，偏态分布计量资料均值之间的比较采用Wilcoxon Mann-Whitney检验。计数资料采用χ2检验或矫正χ2检验。通过绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）分析各脑脊液标志物预测患者预后的准确性。相关参数与mRS评分的相关性采用Pearson's相关系数（Correlation coefficient，CC）法。单因素、多因素采用非条件Logistic回归进行分析。多分类变量以哑变量的形式进入回归模型，变量入选标准α≤0.05，剔除标准α>0.05。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床特征比较：预后良好组患者在年龄、脑积水（中度、重度）比例、脑血管痉挛比例、Hunt-Hess分级≥Ⅲ级比例、改良Fisher分级≥Ⅲ级比例、血浆C-反应蛋白、脑脊液TNF-α、脑脊液IL-18、脑脊液IL-1β水平显著低于预后不良组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 脑脊液标志物预测aSAH患者预后的曲线下面积、诊断界值及对应的特异度和灵敏度：脑脊液TNF-α、脑脊液IL-18、脑脊液IL-1β预测aSAH患者预后的截断点分别为31.25ng/L、400.26ng/L、56.52ng/L，见表2。

2.3 影响aSAH患者预后的多因素Logistic回归分析：单因素、多因素Logistic回归分析结果显示，年龄≥60岁、脑积水程度（中度、重度）、脑脊液TNF-α≥31.25ng/L、脑脊液IL-18≥400.26ng/L、脑脊液IL-1β≥56.52ng/L是影响aSAH患者预后的危险性因素（P<0.05），见表3。

3 讨论

aSAH具有高发病率、高致残率、高病死率和高复发率等特点[8]。近年来，虽然aSAH患者的临床治疗取得很大进步，但患者临床预后仍然很差。既往研究多从人口统计学特征、动脉瘤特征、临床分级、并发症、治疗方式、血清生物标志物方面预测aSAH患者预后，缺乏有效的脑脊液标志物水平预测患者预后的报道。在脑脊液标志物研究方面，Wu等[5]的研究指出，aSAH患者中脑脊液IL-6和TNF-α水平升高，可能参与aSAH的发生，并指出这两种细胞因子可能是aSAH患者早期诊断和疾病监测的重要标志物。刘保国等[9]的研究指出，aSAH患者脑脊液中IL-1β和IL-6水平增高，并可能与脑血管痉挛发病有关。Lv等[10]的研究同样指出aSAH患者早期脑脊液TNF-α、IL-18、IL-1β水平检测可预测患者早期脑损伤程度。上述研究暗示，aSAH患者脑脊液不同标志物水平或许与患者临床预后存在联系。炎症机制在aSAH患者预后中扮演重要角色，而TNF-α、IL-18、IL-1β是导致全身各种炎症反应的重要细胞因子和缺氧缺血、创伤性脑损伤、慢性阻塞性肺部疾病、感染等疾病的生物标记物[11～13]。TNF-α主要由活化的巨噬细胞、NK细胞及T淋巴细胞产生，具有杀伤或抑制肿瘤细胞、提高中性粒细胞的吞噬能力、抗感染、促进细胞增殖和分化等作用。IL是在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，在激活与调节免疫细胞、介导T和B细胞活化、增殖与分化、炎症反应中起重要作用。aSAH患者的脑池内本身有TNF-α、IL-18、IL-1β等细胞因子的合成[14]。同时，由于aSAH患者伴有脑细胞受损，神经胶质细胞、巨噬细胞等也可产生相关细胞因子[14]。据报道，各种感染和非感染因素可通过不同途径激活炎症细胞释放炎症因子等促炎症介质，炎症因子间相互作用可形成炎症因子瀑布[15～16]。

源于有文献报道7d内脑脊液生化指标检测对患者预后的影响不大[10]。本文收集第3～7天内患者脑脊液经单因素、多因素Logistic回归确认，脑脊液TNF-α、IL-18、IL-1β确实是影响aSAH患者预后的危险性因素，与Lv等[10]的研究结果一致。关于脑脊液中炎症因子与aSAH患者预后的深层次关系，还需进一步探讨。此外，本研究同样发现年龄及脑积水程度是影响aSAH患者预后的危险性因素，与既往研究结论一致[17～18]。脑脊液的收集和TNF-α、IL-18、IL-1β水平的检测，简便快捷、操作性强，对aSAH患者预后预测价值大。然而，本研究存在以下局限性：回顾性研究，容易造成选择偏倚;单中心研究，样本量较少，制约本研究结论的准确性;纳入的患者可能未排除其它未知影响因素，对结论也会造成影响;患者血液标本及脑脊液收集时间不一致，可能对临床指标的测定产生影响。总之，入院时脑脊液TNF-α、IL-18、IL-1β水平是預测aSAH患者预后的重要指标，临床医师应密切注意。

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（收稿日期：2018-8-11）