生物Ⅰ型血清b型流感嗜血杆菌致化脓性关节炎1例

田 磊，陈中举，孙自镛

(华中科技大学同济医学院附属同济医院 检验科，湖北 武汉430030)

流感嗜血杆菌是社区感染常见的致病菌，同时也是中枢神经系统感染的主要病原菌，和肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟氏菌并称中枢神经系统感染的三大致病菌。流感嗜血杆菌按照荚膜基因的不同，分为a,b,c,d,e,f六个血清型以及无荚膜株。其中致病性最强的是b型，主要引起脑膜炎、菌血症、肺炎等严重的侵袭性疾病，其次是f型，而无荚膜株通常引起中耳炎、鼻窦炎等感染。临床上虽然经常分离到流感嗜血杆菌，但是很少对其进行分型研究。根据脲酶、吲哚和鸟氨酸脱羧酶试验的不同，流感嗜血杆菌又可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ八个生物型。不同的生物型，与菌株引起的感染及菌株分离部位有一定的相关性，目前此相关性仅见于部分文献的报导。

对于有疫苗可以预防的感染性疾病，使用疫苗是降低发病率和死亡率最有效的干预手段[1]。美国1990年开始常规使用 b型流感嗜血杆菌疫苗，b型流感嗜血杆菌引起的化脓性脑膜炎发病率由1980年的15000例下降到1986年的86例[2]。日本2008年引入b型流感嗜血杆菌疫苗，2010年开始正式纳入国家免疫计划中，b型流感嗜血杆菌引起的化脓性脑膜炎及其他侵袭性疾病发病率均显著下降[3]。在我国，目前b型流感嗜血杆菌疫苗尚未纳入国家免疫计划中，疫苗的使用属于自费项目。b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病的发病率以及疫苗的接种率，我们未进行流行病调查而无从获知，但是来自国内外的很多报道均支持b型流感嗜血杆菌在亚洲的发病率不容忽视。在此，我们报道一例未接种疫苗的患儿感染b型流感嗜血杆菌，引起化脓性关节炎，希望通过此病例能够引起大家对b型流感嗜血杆菌疫苗使用的关注和重视。

1 临床资料

患儿，女，7个月15天，患儿家属诉患儿两天前不慎坠地，当时即哭闹，无恶心和呕吐症状。一天前出现发热，体温39.2℃，左下肢活动受限，左膝关节红肿，皮肤温度高。于当地医院就诊，做膝关节X线检查，结果显示无异常。接诊医师给与退热降温治疗(具体不详)，建议其到上级医院就诊，遂急诊至我院。急诊检查结果显示：血液细胞学计数白细胞33.33×109/L,中性粒细胞17.52×109/L，感染相关检测指标C反应蛋白(CRP)129.7 mg/L,降钙素原(PCT)1.02 ng/mL,主要检测指标见表1。患儿入院接受治疗，同时抽血送检做血培养。入院后，患儿精神状态良好，饮食睡眠正常，左膝关节红肿明显，浮髌试验阳性，医师行膝关节穿刺术，穿出1.5mL黄色脓液，送微生物实验室进行细菌培养。关节液培养及血培养结果显示均检出流感嗜血杆菌，且药敏试验(纸片扩散法)结果显示，血培养及关节液培养检出的流感嗜血杆菌耐药表型相同，对氨苄西林、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢呋辛、头孢噻肟、氨苄西林-舒巴坦、阿奇霉素和氯霉素均敏感，对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑耐药，β内酰胺酶检测(头孢硝噻酚法)为阴性。检验师对流感嗜血杆菌进行生物学分型，根据脲酶试验阳性、吲哚试验阳性和鸟氨酸脱羧酶试验阳性鉴定菌株为为生物Ⅰ型[4]按照参考文献，用PCR方法对其进行荚膜基因分型，结果为b型[5]。询问患儿家属，患儿之前未接种b型流感嗜血杆菌疫苗。获得培养及药敏试验培养结果之前，医师对患儿的经验治疗为万古霉素1 g IV q12 h联合头孢噻肟1 g IV q8 h，治疗3天后得到培养及药敏结果。医师根据药敏试验结果，调整治疗药物，采用氨苄西林-舒巴坦3 g IV q6 h继续治疗14天后，患儿左侧膝关节红肿消退，活动正常，复查血细胞计数白细胞9.19×109/L,感染相关检测指标CRP 0.4 mg/L和PCT 0.07 ng/L，结果均正常，患儿出院。

2 讨论

据国内学者的研究报道，流感嗜血杆菌的生物学分型与所致疾病及菌株分离部位存在相关性。Ⅰ型主要引起儿童急性下呼吸道感染、脓毒血症；Ⅱ型可引起儿童呼吸道的爆发性疾病；Ⅲ型可引起蜂窝织炎；Ⅳ型可引起新生儿败血症[4]。本病例中的流感嗜血杆菌经脲酶、吲哚和鸟氨酸脱羧酶试验分析属于生物Ⅰ型，引起了儿童化脓性关节炎。对其进行荚膜基因检测，结果显示属于b型。

表1 患儿的主要实验室检测结果

CRP,C reactive protein;WBC,white blood cell count;NEUT,neutrophil differential count;PCT,procaicltonin

在b型流感嗜血杆菌疫苗问世之前，流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病包括脑膜炎、菌血症、会厌炎、肺炎及脓胸、蜂窝织炎、化脓性关节炎等，引起侵袭性疾病的菌株经荚膜基因检测，大多为b型流感嗜血杆菌。随着b型流感嗜血杆菌疫苗的研发并逐渐应用于临床，b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病逐渐减少。由f,c,a,d,e型及无荚膜株引起的病例报道屡有发生，尤其是无荚膜株，成为致病性流感嗜血杆菌的主要流行株，其所引起的疾病主要有中耳炎、慢阻肺急性感染、社区获得性肺炎、鼻窦炎等。本次病例中，患儿仅7个月大，之前未接种b型流感嗜血杆菌疫苗，其血清中免疫球蛋白主要来自于母体，低于正常参考值范围，以上均属于患儿感染b型流感嗜血杆菌的危险因素。由流感嗜血杆菌引起的化脓性关节炎病例报道并非罕见，但我们国家和国外的疫苗接种情况不同，在欧美等发达国家由于疫苗的普遍接种，化脓性关节炎主要由非b型引起[6-8]。而在发展中国家，由于疫苗的使用没有得到普及，由b型流感嗜血杆菌引起的化脓性关节炎等侵袭性感染不容忽视。

化脓性关节炎是破坏性最大的关节疾病，急性细菌性关节炎是重要病因。在我国普通人群中的发病率为2-10/10万，约25%-50%患者的关节发生不可逆转的损伤，死亡率一直维持在5%-15%[9]。化脓性关节炎多继发于血流感染，细菌随血流进入密闭的关节腔，从而引起急性滑膜炎。本病例中，患儿血培养及关节液培养，均检出b型流感嗜血杆菌，化脓性关节炎可能继发于血流感染。对于化脓性关节炎的治疗，因为其常见病原菌为金葡菌、肠杆菌科细菌和无乳链球菌，3个月以内的婴幼儿宜选用耐酶青霉素如苯唑西林或氯唑西林联合第三代头孢菌素，或联合氨基糖苷类抗菌药物进行治疗。对3个月至14岁的儿童治疗宜选用耐酶青霉素或万古霉素联合第三代头孢菌素[9]。本病例中，患儿初始经验治疗采用万古霉素联合三代头孢菌素头孢噻肟，后根据药敏试验结果，将治疗药物调整为氨苄西林舒巴坦，患儿治愈出院。

对于有疫苗可控制的疾病，使用疫苗是最有效的防控手段。全世界每年有300万例b型流感嗜血杆菌感染，感染患者基本都是5岁以下儿童，每年有38-50万患儿死于b型流感嗜血杆菌感染[10]。二十世纪八十年代，人类开始研制b型流感嗜血杆菌疫苗。1996年，WHO开始将b型流感嗜血杆菌疫苗引入国家免疫计划中。截至2004年9月，全球有94个国家已经将b型流感嗜血杆菌疫苗列入国家免疫计划中，这些国家主要分布在美洲、澳洲和欧洲，目前我国尚未列入其中[11]。WHO的专家估计b型流感嗜血杆菌感染在中国乃至整个亚洲依然是一个特别严重的问题。我们希望通过此病例的报道，能够引起大家对疫苗尤其是b型流感嗜血杆菌疫苗的使用和关注。