阿替普酶静脉溶栓前应用抗血小板药物对急性脑梗死患者疗效的影响

闫丙川

漯河市中心医院神经内科，河南 漯河 462000

卒中目前已成为我国死亡人口中首要致死原因，其中缺血性脑卒中约占80%[1]。临床普遍建议采用溶栓治疗急性缺血性脑卒中，其中以应用阿替普酶静脉溶栓应用最为广泛[2-3]，但静脉溶栓治疗使脑出血转化的风险增加[4-6]，其中症状性颅内出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH) 则是最为严重类型，可使病情恶化、预后不良，甚至导致死亡[7-10]。部分急性缺血性脑卒中患者，发病前使用抗血小板药物治疗，但对于静脉溶栓前患者是否可采用抗血小板药物治疗[11-13]，目前临床尚无统一结论。本次研究以近年来本院收治的急性缺血性脑卒中患者126例作为观察对象，对发病前抗血小板药物的应用对患者静脉溶栓疗效及安全性影响进行分析，旨在为临床治疗方案的制定提供可靠依据。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取2014-12—2016-11漯河市中心医院收治的急性缺血性脑卒中患者126例，所有患者均符合欧洲协作性急性卒中研究(European Cooperative Acute Stroke Study，ECSS)所制定标准[14]，且符合中国脑血管病防治指南中静脉溶栓适应证。按照患者发病前是否应用抗血小板药物分为观察组(发病前采用抗血小板药物治疗)和对照组(未应用抗血小板药物)。观察组36例，男20例，女16例；年龄53～85(69.7±8.4)岁；NIHSS评分(15.0±5.7)分；OTT(150.9±64.8)min；其中23例发病前采用阿司匹林单药应用，口服剂量均100 mg/(次· d)，5例采用潘生丁(75 mg/(3次· d)联合阿司匹林100 mg/(次· d)治疗，8例采用氯吡格雷单药治疗[(75 mg/(次· d)]；抗血小板药物应用时间4～36(21.7±9.4)个月。对照组90例，男54例，女36例，年龄51～87(70.4± 9.6)岁，NIHSS评分(14.6±6.3)分，OTT(152.3±68.4)min。对照组患者发病前1个月内均未使用抗血小板药物。2组一般资料无明显差异(P>0.05)，所有患者及其家属均签署知情同意书，本次研究已通过本院伦理委员会审批。

1．2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)发病时间≤6 h；(2)NIHSS评分>4分；(3)脑功能障碍持续时间≥30 min。排除标准：(1)合并颅内出血者；(2)既往3个月内存在心肌梗死或缺血性脑卒中史者；(3)发病前48 h内存在肝素钠应用史者；(4)既往3个月内存在严重外伤史或外科大手术史者；(5)合并其他增加出血风险疾病者。

1．3 治疗方法 所有患者采用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)和尿激酶(UK)静脉溶栓治疗。其中66例发病时间<4.5 h患者采用rt-PA治疗：取rt-PA 0.9 mg/kg(最大剂量≤90 mg)，初始1 min内将总量的10%静脉推注，之后60 min内将余90%持续静脉缓慢泵入。60例发病时间4.5～6.0 h患者采用UK治疗：取UK 100万～150万 U+0.9%生理盐水100 mL混合后60 min内持续静脉缓慢泵入。

1．4 观察指标 采用Rankin量表(mRS)对2组发病后90 d神经功能状况进行评估，其中0～1分为预后良好，2～6分为预后不良。同时对2组溶栓后90 d内病死率、颅内出血及症状性颅内出血发生情况进行观察记录，其中症状性颅内出血指溶栓36 h所出现颅内出血或NIHSS评分增加幅度≥4分。

1．5 统计学方法 所有数据采用统计学软件SPSS 18.0进行处理，计数资料以率(%)表示，行χ2检验，采用多元Logistic回归分析进行多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2组临床疗效比较 2组脑卒中预后、病死率、颅内出血发生率方面均无明显差异(P>0.05)。见表1。

2．2 症状性颅内出血影响因素分析 以症状性颅内出血作为因变量，分别以溶栓前NIHSS评分、应用抗血小板药物和早期缺血征象作为自变量，对其进行多因素Logistic回归分析，结果显示，溶栓前NIHSS评分、早期缺血改变均是影响患者溶栓后发生症状性颅内出血的高危因素(P<0.05)，而发病前应用抗血小板药物则并不会使患者溶栓后症状性颅内出血风险上升(P>0.05)。见表2。

2．3 预后影响因素 以静脉溶栓预后作为因变量，分别以发病前应用抗血小板药物、溶栓前NIHSS评分、溶栓前早期缺血改变、溶栓前血糖、溶栓前收缩压等作为自变量，对其进行Logistic回归分析，结果显示，溶栓前NIHSS评分、症状性颅内出血、溶栓前早期缺血改变、溶栓前收缩压及血糖均会对患者静脉溶栓预后造成影响，而发病前应用抗血小板药物同患者预后之间并无明显相关性(P>0.05)。见表3。

表1 2组溶栓治疗效果比较 [n(%)]

表2 症状性颅内出血影响因素Logistic回归分析

表3 静脉溶栓预后影响因素Logistic回归分析

3 讨论

随着近年来我国逐步迈入老龄化社会，急性缺血性脑卒中发病率呈逐年上升趋势[15-18]。由于急性缺血性脑卒中患者年龄普遍较高，且多合并多种心脑血管疾病[19-20]，因此在发病前部分患者存在长期抗血小板药物应用史[21-22]。目前，静脉溶栓在急性缺血性脑卒中中的治疗价值已得到广泛肯定[23-24]。随着注射用阿替普酶越来越广泛的使用，溶栓后脑出血转化的比率明显下降。但有研究指出，发病前患者是否应用抗血小板药物可能对静脉溶栓疗效造成不良影响[25-27]。IBRAHIM 等[28]研究指出，发病前应用抗血小板药物可造成急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓预后不良风险增加[29-31]。而部分研究认为，急性缺血性脑卒中患者发病前是否采用抗血小板治疗同患者静脉溶栓预后之间并无明显相关性[32-38]。因此，探讨抗血小板药物的应用同急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓预后之间的相关性具有十分重要的临床意义，对于指导科学治疗具有十分必要的价值。

本研究多元Logistic回归分析显示，发病前应用抗血小板药物并不会造成急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗后症状性颅内出血风险上升，对于患者静脉溶栓预后也同样未观察到明显影响(P>0.05)。本研究显示，2组在静脉溶栓后90 d内其病死率、症状性颅内出血发生率、颅内出血发生率及预后良好率均无明显差异(P>0.05)，同既往报道结论基本一致[39-41]。研究[42-43]显示，发病前应用抗血小板药物患者在溶栓90 d后其MRS≤1分比例明显高于未应用抗血小板药物者，且2组症状性颅内出血发生率并无明显差异。此现象可能是由于阿司匹林等抗血小板药物的生物学效应可达到4～6 d，可有效对溶栓后早期再栓塞进行预防，从而避免造成患者预后不良。基于此，本次研究认为，急性缺血性脑卒中患者发病前应用抗血小板药物并不会对静脉溶栓预后造成不良影响，在一定程度上患者可从中受益。

此外，本次研究显示，溶栓前NIHSS评分、早期颅内缺血改变均是影响溶栓后症状性颅内出血的危险因素，而溶栓前收缩压/血糖、溶栓前NIHSS评分、溶栓前颅内早期缺血改变等则是影响患者静脉溶栓预后的重要因素，与AL-KHALED等[44]报道中的结论基本一致。XING 等[45]一项应用阿替普酶溶栓治疗急性缺血性脑卒中的调查显示，随着NIHSS 评分的增加，发生脑出血的风险也相应增加。高NIHSS评分往往提示溶栓效果差且预后不良[46]，而NIHSS<5时，静脉溶栓后继发脑出血的风险很低[47-49]。WHITELEY 等[50]研究发现，发病至溶栓治疗时间是急性脑卒中患者静脉溶栓治疗后发生颅内出血的独立危险因素，且发病至静脉溶栓治疗时间为3.0～4.5 h者症状性脑出血发生率较3.0 h者明显升高。本次研究中，尽管2组疗效评估指标并无明显差异(P>0.05)，但观察组颅内出血发生率、症状性颅内出血发生率、病死率同对照组相比仍呈现出一定上升趋势，而前者预后良好率与后者相比则存在一定下降趋势。其原因可能同发病前应用抗血小板药物者普遍存在糖尿病病史、高血压等并发症[51-53]，其收缩压较未应用抗血小板药物者相对较高，因此同后者相比，观察组存在更多的症状性颅内出血、预后不良危险因素[54]。多项研究中[55-57]，急性脑梗死患者的基线血压增高是静脉溶栓治疗后出血性转化的独立危险因素，与本观察结果基本一致。

本研究中观察组仅36例，样本范围较小，建议在今后加入大规模、多中心、随机性对照性研究，以增强研究结论的可靠性。同时，本次研究中未对抗血小板药物进行亚组分类分析，其结论尚有待于在今后研究中进一步深入探讨。综上所述，发病前应用抗血小板药物并不会对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓预后造成明显影响，且不会引起患者溶栓后症状性颅内出血等并发症的发生风险上升[54-60]，是一种较为安全、可靠的治疗策略。