肿瘤型人工关节的发展与临床应用

郭卫

作者单位：100044 北京大学人民医院骨与软组织肿瘤治疗中心

原发恶性骨肿瘤好发于儿童和青少年，是造成这一年龄段人群死亡和致残的重要因素。近 20 年来，保肢手术已经逐渐成为原发肢体恶性骨肿瘤的主要手术方式。恶性骨肿瘤瘤段截除后进行肢体功能的重建是一个复杂的系统工程，目前主要的重建方法是使用人工关节假体来恢复骨骼的连续性及关节功能。人工关节假体重建虽然可以早期负重活动并且有着较好的术后功能，但采用肿瘤型人工关节假体重建肢体的功能后也会带来诸多并发症。包括假体的松动、折断、感染等一系列的问题。如何不断改进人工假体的设计、生产是目前国际上的研究热点。感染是最难处理的并发症，近年来假体的发展并没有使感染率有所下降。无菌性松动的发生主要是因为存在应力遮挡或应力集中，通过假体设计的改进可以降低松动率，可延长假体逐渐成为儿童保肢治疗的首选，特别是近年来出现的无创可延长假体。目前每年仍有相当数量的肿瘤型人工假体翻修手术。假体固定方式 ( 水泥或生物固定 ) 仍然是该领域的热门话题，近年文献报道的水泥固定和生物固定的无菌性松动率都很低，哪种方法更有优势目前尚无定论。虽然人工假体在一些方面有着明显的优势，但在选择重建方式时还应注意有异体骨重建、金属假体-异体骨复合体或肿瘤骨灭活等多种重建方法可以选择，只有根据具体的病例选择恰当的重建方式才能取得最好的效果。

一、发展历史

20 世纪 70 年代早期，随着在美国 Memorial Sloan - Kettering 癌症中心进行的以阿霉素和大剂量甲氨蝶呤为主的化疗的出现，Ralph Marcove，Kenneth Francis 和 Hugh Watts 等外科医生开始应用定制式假体重建肿瘤切除后骨缺损，这标志着骨肿瘤领域保肢治疗的开始。保肢治疗的发展是多学科共同发展的结果，其中包括对肿瘤生物学深入的理解，新辅助化疗的出现，准确的影像学技术，日臻成熟的外科技术，材料科学的发展，人工假体设计逐步完善等。这些学科的发展使得恶性骨肿瘤的保肢治疗，在 20 世纪 70 年代末得到逐渐普及。靠近关节部位的肿瘤切除后以人工假体替代，有术后即刻恢复患肢功能，可早期活动及承重等明显优点。人工假体重建 ( endoprosthesis ) 已经成为最常见的保肢重建方法。异体 / 自体骨人工假体复合重建 ( allo /autograft prosthesis composite，APC ) 在股骨近端及胫骨上段肿瘤保肢术中较常使用。最初用于肿瘤切除后大段骨缺损重建的肿瘤型人工假体是定制式的 ( custom-made endoprosthesis )，但是由于手术数量的增多，术前等待时间较长，术中需要对尺寸进行调整等的原因，假体厂商逐渐开始预先制作不同规格的定制式人工假体。

随后在 20 世纪 80 年代初期，出现了组配式假体 ( modular endoprosthesis )。同时期肿瘤假体的主要发展转铰链式结构。

中国肿瘤型人工关节的发展紧跟国际上的发展步伐，1975 年积水潭医院郭兴唐教授为 1 例股骨远端骨巨细胞瘤患者实施了中国第一例肿瘤型人工膝关节置换术，人工假体采用不锈钢材料制作。20 世纪 80 年代初期北京钢铁研究院，北京航空材料 621 所等参与开展国产定制铰链型肿瘤膝关节的研制 ( 钴钼合金 )。1996年 Link 旋转铰链肿瘤型膝关节假体引进中国，2000 年前后国内利达康、春立正达等公司开展国产旋转铰链型膝关节研发 ( 仿 Link )。2005 年 Stryker 组合式肿瘤型人工关节引进我国，2010 年前后国内利达康、威高等公司开展了国产组配型肿瘤膝关节 ( 仿 Stryker ) 的研制生产。

二、临床应用

近年的文献报道均认为金属假体重建是肿瘤切除后大段骨缺损重建的首选方法[3-5]，金属假体重建的优点包括：术后即刻稳定及早期负重活动，较好的短期及长期术后功能。最重要的是感染等并发症的发生率较异体骨重建低。对于股骨上段，股骨下段，胫骨上段，肱骨上段及肩胛骨进行人工假体重建是十分可靠的，目前重建较困难的部位是胫骨上段和髋臼。术后早期人工假体可以提供可靠稳定的重建，但随着患者生存期的逐渐延长，假体失败率仍然较高[6]。

1. 假体预后：近年来，大多数论文聚焦在金属假体的随访结果上。不同的文献对于假体失败的定义不同，从而在统计假体生存率方面有一定差异。大多数文献对于假体失败的定义是：任何原因导致的部分或整个假体需要进行翻修。近年来发表的文献中，假体 5 年生存率为 65%～94%[7-9]。假体部位是决定假体生存率的主要因素，肱骨近端假体的生存率最高[8,10]，股骨远端假体 5 年生存率为 88%～93%，胫骨近端假体 5 年生存率是 58%[11-13]。

Bickels 等[7]报告了 110 例股骨下段肿瘤型假体的 2 年短期随访结果。110 例中，73 例应用组配式假体，所有假体均为水泥型旋转铰链式假体。主要并发症是深部感染 ( 5.4% ) 和无菌性松动 ( 5.4% )。假体 5 年和10 年生存率分别是 93% 和 88%。总的保肢率是 96%，功能优良率为 85%。Henderson 等[14]报道了包括美国麻省总医院，Lee Moffitt 肿瘤中心，意大利 Rizzoli 骨科中心等在内的全世界 5 个较大的骨肿瘤治疗中心1974 ～2008 年 2174 例行肿瘤关节置换患者的随访数据，以 951 例股骨远端肿瘤切除为例，假体失败率高达27.4% ( 261 例 )；作者同时回顾了历史文献中共 4359 例行肿瘤关节置换患者数据，其中股骨远端 2861 例，失败 761 例 ( 26.6% )。按照经典的假体失败分型，II 型-无菌性松动 ( Aseptic loosening ) 和 III 型-结构性失败 ( Structural failure ) 是两大类非常主要的假体失败形式 ( 图 1 )，两者的失败总和占到了远期假体失败病例的50% 以上。如何在控制肿瘤的同时最大程度减少假体相关并发症是当前骨肿瘤学界研究的重中之重。

2. 术后功能：文献中关于保肢术后患肢功能结果的报道较多[15-21]，但目前仍缺乏循证医学前瞻性和系统性结果。目前各篇报道中都有相当数目的病例无法得到最后的功能评分。绝大多数的功能评价采用 MSTS 1987 年或 MSTS 1993 年系统[22]。MSTS 评分系统是医生进行的评分，结果受主观因素影响。患者自己进行的评分如多伦多保肢评分 ( toronto extremity salvage score，TESS ) 作为有效的功能评定手段也应作为重要的参考[23]。文献报道的肱骨上段假体重建术后 MSTS 评分为 60%～78%[8,10,23]，股骨上段 60%～73%[8-9,24]，股骨下段 66%～85%[6-8,23-25]，胫骨上段 74%～83%[4,23-26]。

3. 固定方式：目前尚无法比较水泥固定与生物固定哪种方法更好。一些文献报道水泥型假体的随访结果是出现了生物固定技术，其中以 Kotz 设计的 KMFTR 假体 ( kotz modular femur & tibia resection system ) 为代表，该设计即是美国 Stryker 公司的 HMRS ( howmedica modular resection system ) 产品的前身[1]。组配式假体的设计特点是尺寸较小，术中根据截骨长度及患者骨骼特点现场组装合适规格的假体。由于组配式假体的优点十分突出，所以成目前肿瘤型人工关节的主流设计。但是对于某些特殊病例，如需要特殊规格的假体柄或特殊规格的假体，定制式假体作为组配式假体的补充目前仍然保留。近 10 年来，国外组配式假体的使用数量明显高于定制式假体。组配式假体的优点还有翻修时仅更换受损部件，可以延长假体长度减少肢体短缩等。

20 世纪 70 年代末至 80 年代中期使用的膝关节肿瘤型人工假体的关节部分主要是单纯铰链式结构( simple hinge )，由于随访发现无菌性松动发生率较高，此外随着人们对膝关节生物力学认识的逐渐深入，80 年代中期开始出现了旋转铰链式肿瘤膝关节 ( rotating-hinge )，Eckardt 等[2]在 1987 年最先报道了旋转铰链式膝关节用于保肢重建的早期随访结果，并证明了无菌性松动发生率大大降低。目前肿瘤型假体主要采用旋很好[3-5,8-11]，同时生物固定结果也令人满意[12-13,26-27]。目前为止还没有文献报道过同种假体随机使用两种固定方式的临床研究。也没有充分的证据表明何种固定方式对于翻修手术更为容易。

水泥型假体的无菌性松动发生率近年来有所下降，旋转铰链式假体在骨-假体或水泥-假体界面的应力明显低于单纯铰链式设计。此外将假体与骨连接出假体领部设计为 HA 喷涂能有效减少无菌性松动的发生率[36]。有文献报道非传统骨水泥固定方法较传统的骨水泥固定方法有着更低的无菌性松动发生率[3-4,25]。传统的骨水泥固定方法是髓腔扩髓直径大于假体柄 3～4 mm，使得假体柄周围有 2 mm 厚的水泥[18,28]，而此种非传统骨水泥固定技术是将髓腔扩髓至正好与假体柄粗细相同的尺寸，在水泥固定前插入假体就能获得稳定的固定，随后用水泥填充假体与骨骼之间的微小间隙以获得更为坚实的固定。这种固定方法的优点是可以使用直径更粗的假体柄，从而降低假体柄折断的危险，此外还可以保留更多的骨量。Menendez[9]对 96 例股骨近端水泥型假体平均随访 18 个月未发现无菌性松动，Mogan[19]对 143 例股骨远端随访也未发现松动。

假体的设计较固定技术更为重要，Bhangu 等[29]最近报道了一种新型股骨远端固定技术即加压假体 ( 美国印第安纳 Biomet 公司 ) 的初步临床结果，该假体利用弹簧产生的压力作用于截骨断端，避免应力遮挡，假体近端采用锁针固定。假体领部采用羟基磷灰石喷涂设计使骨易于长入。胫骨侧采用水泥固定。该假体临床效果需进一步长期随访，但早期结果令人满意。

有学者报道了化疗会影响骨的重构。目前已证实化疗会导致更高的假体并发症发生率，在这之前但还没有发现客观证据表明化疗对骨的重构有影响。化疗对骨愈合的影响为不同病例选择合适的固定方式提供了有意义的参考[30]。

4. 并发症：随着外科技术的逐渐成熟，假体设计的不断改进，人工材料的不断发展肿瘤型人工假体发展经历了不同阶段，每个阶段的主要并发症有所不同：在 1980 年以前大段金属假体重建应用较少，主要的并发症为机械性失败和感染；从 20 世纪 80 年代初到 90 年代中期，由于肿瘤型人工假体的大量使用，人们积累了较多的经验，对假体设计进行了改进，主要的并发症为无菌性松动；20 世纪 90 年代末至今，人们通过各种方法降低了无菌性松动的发生率，感染又再次成为目前导致假体重建失败的主要原因。

( 1 ) 感染：预防和治疗假体感染仍然是保肢治疗中一个棘手的问题。感染是大多数近期文献报道的假体失败的主要原因[3-4,8,13,31]。感染是继局部复发导致保肢术后截肢的第二位原因[10,17]。近期的文献中假体感染的发生率是 5.2%～12%[3-4,8,18,32]。近年来假体感染率没有明显降低。胫骨上段假体发生感染的概率最高[31,33]，肱骨近端最低[4,10]。此外儿童患者进行假体延长手术会导致感染率增加[33]。一些文献报道化疗会使感染率增加[8]，感染进行翻修手术的成功率大约是 70%，对大多数的感染病例，二期翻修是最可能治愈感染的方法[33-34]。再次植入假体应当在化疗结束后。实际上除初次手术的腓肠肌肌瓣转移外，在翻修手术时为改善软组织覆盖条件进行游离肌瓣的转移是十分必要的[34]。

( 2 ) 无菌性松动：无菌性松动仍是假体重建主要的并发症[7-14]。近年报道的无菌性松动发生率从 0%～56%[6,14,18,26,28]。其发生率与假体部位有关，不同文献报道的结果不同。总体来说，胫骨上段假体失败率最高，肱骨上段假体预后最好。有关假体松动文献中引用较多的是 Unwin 在 1996 年发表的一篇文章，通过对1001 例定制式假体进行随访，预计 10 年股骨上段无菌性松动发生率为 6.2%，股骨下段为 32.6%，胫骨上段为 42%。并且大多数松动见于术后第 3～8 年[35]。

近年一些大宗病例报道所有随访病例均无无菌性松动发生[3-4,9,17]，这与传统观点不符，以前发表的文献均报道有术后 2 年内发生无菌性松动的病例。这可能是由于假体设计的改进和固定方式的选择，如选用水泥型柄，腓肠肌肌瓣转移覆盖胫骨假体，宿主骨与假体连接处的植骨以增加皮质外骨桥的形成，因为皮质外骨桥的形成可以阻止假体碎屑进入骨-假体界面，从而达到预防无菌性松动的目的[36]。此外，无菌性松动在儿童患者发生率明显高于成人[19,32,37]。目前有的观点认为无菌性松动是导致假体出现并发症的过程而非结果，如果不积极处理无菌性松动势必会导致衬垫磨损，假体折断等机械性并发症。

( 3 ) 假体折断：假体折断部位多发生在假体柄骨内固定部分与骨外假体段的交界处 ( 假体柄根部 )。该类型折断与假体材料质量及假体柄的粗细有关。一般来讲，膝关节周围假体柄根部的直径不应 ＜ 12 mm。发生折断的假体多为股骨远端假体，可能与股骨远端切除范围广，膝关节侧附韧带不能保留，人工假体应力过大有关。

( 4 ) 聚乙烯衬垫磨损：随着使用时间的延长，聚乙烯衬垫磨损的发生率也在增加，单纯铰链式假体较旋转铰链式假体聚乙烯衬垫磨损发生率更高[10,17,28]。Meyer 等[17]在对 335 例股骨下段假体重建病例的长期随访中发现，55 例需要更换衬垫，并且初次术后平均更换衬垫的时间是 11 年，有些患者可能需要多次更换，并建议要积极更换衬垫，否则会导致无菌性松动等其它并发症。

( 5 ) 脱位：髋关节脱位是股骨上段假体最常见的并发症，脱位率为 11%～15%[38]。目前一般采用双动头进行股骨上段髋关节重建，并且不常规进行髋臼成型，常规保留髋关节囊，此外可通过局部肌肉重建以加强髋关节稳定性，保留髋关节囊并没有使肿瘤的复发率增高[39-40]。

膝关节肿瘤型假体脱位发生率较低，主要与假体设计有关，目前大多数厂家生产的假体胫骨部件均按膝关节牵开 ≥ 39 mm 才发生脱位的设计标准制作的，Eckardt 通过对美国目前常见的 6 种假体胫骨旋转部件进行生物力学分析发现，胫骨侧部件如果长度 ＜ 4.5 cm 有更高的脱位危险，这类胫骨部件不应用于软组织广泛切除的肿瘤患者[41]。

( 6 ) 其它：髌骨并发症容易被忽视。Schwab 等[42]对 27 例股骨下段旋转铰链式膝关节随访发现出现髌骨并发症的有 15 例 ( 63% )，包括 11 例为髌骨撞击，2 例髌骨骨折，2 例骨坏死。髌骨撞击主要是髌骨与胫骨侧的防过伸装置撞击，发生髌骨撞击的患者髌腱长度与髌腱附着点高度 ( 即膝关节 X 线侧位相胫骨关节面切线与胫骨结节的距离 ) 比值平均为 0.9 明显低于无撞击的患者的 1.4。低位髌骨的术后功能较正常位置髌骨术后功能差。对于髌骨原因引起的膝关节疼痛患者，在翻修或其它原因需要再次手术时进行髌骨表面置换来缓解症状。

三、儿童型肿瘤关节

儿童膝关节周围肿瘤切除术后重建是目前骨肿瘤领域的研究热点，国内外学者在假体设计和手术方式的选择方面进行了很多大胆尝试。

1. 可延长假体：儿童保肢术后肢体不等长是近年来保肢治疗的热点问题。随着可延长假体设计的不断改进，假体植入后可通过调节假体的长度解决肢体不等长的问题。可延长假体经历了有创延长、微创延长及无创延长的发展阶段。可延长假体最早应用于 1976 年，第一代可延长假体代表的有英国的 SEER 假体( stanmore extensible endoprosthetic replacement )。先后经历了蜗杆驱动假体，钨球填充假体 ( 1982 年 )，C 形套领假体 ( 1988 年 )，微创假体 ( 1993 年 ) 发展。第二代的为组配式假体，典型的假体为 HMRS。此后出现了自动可延长假体，延长机制是膝关节屈曲运动带动棘轮装置，通过螺杆来延长假体。随后出现了 Phenix 无创可延长假体，该假体最早由法国人发明，20 世纪 90 年代后经多次改进，现商品名为 Repiphysis ( 美国 Wright公司 )。该可延长假体通过体外电磁场作用，通过不同的机制使假体延长。

目前主要应用的是微创或无创可延长假体。选择可延长假体的指征是：预计下肢肢体短缩 ＞ 3 cm，上肢短缩 ＞ 5 cm。对于年龄 ＞ 11 岁的女孩和 ＞ 13 岁的男孩一般不需要选择可延长假体重建，因为他们可以通过选择略长的假体，且对侧未受累关节面使用细柄生物固定假体 ( 对骨骺生长影响很小 )[32]。无创可延长假体的缺点是只能利用水泥固定方式，因为生物固定时的锤子剧烈撞击假体可以损坏延长装置，此外使用无创可延长假体患者无法进行 MRI 检查，因为 MRI 检查的磁场会影响延长装置。

该类假体的主要问题是无菌性松动，这是因为患儿骨骼的生长会使得骨骼横径及髓腔的横径增大，此外还有儿童活动量较大。如果患儿成年后出现无菌性松动一般应当将可延长假体换成普通成人型假体。此外关节僵直仍然是要面临的另一主要问题 ( 股骨远端发生率是 13%，胫骨上段发生率是 31% )，主要是指有创可延长假体重建的患者，造成僵直的因为一方面多次手术使得伤口斑痕挛缩较重，康复锻炼困难；另一方面是由于肢体延长后屈膝时髌腱及股四头肌肌腱长度相对缩短，无法屈曲，所以一般建议每次延长不超过 6 mm，最多不超过 10 mm。此外关节僵直有可能是低度感染的早期症状，应当引起重视。虽然目前很多微创延长代替了传统的开放式延长，但仍然会增加患者的感染概率，人工假体置换后再次进行有创手术发生感染的概率为10 年 21%，传统开放式延长手术比微创延长手术导致感染的概率更高 ( 分别是 27% 和 8% )。胫骨上段可延长假体重建的感染概率仍然是所有部位最高的 ( 68% )。

另外一个假体设计进展是生物型保留关节面无创可延长假体，假体与保留关节面一端通过羟基磷灰石喷面和小的固定螺钉固定[37]，这样就可以保留患侧关节面。

2. 假体柄可延长儿童肿瘤型假体：由于骨肿瘤患者保肢术后最大的遗留问题就是肢体短缩、双下肢不等长。使用可延长关节理论上可以解决部分肢体不等长的问题，但由于可延长关节本身等其它原因，可延长假体失败率很高。另一种比较可行的方法是骨延长，但往往由于假体柄在髓腔内的占位而无法进行。另外，由于使用外固定架进行骨延长需要 3 个月左右，钉道可能会带来假体感染的风险。如果能够通过调节假体柄的延长而进行骨的延长，就会是一种比较理想的肢体延长方法。2005 年 Baumgart 等[43]报告了 2 例使用假体柄可延长的肿瘤假体进行骨延长病例，首先给患者实施肿瘤假体置换，等到肢体不等长达到 3～4 cm 时，将假体柄取出，换入一个可延长的柄，相当于一个可延长髓内针。同时将患骨骨膜下锯断进行骨延长，2 例平均延长了 10 cm 左右。相比于外固定架进行骨延长来说，该方法避免了外固定带来的针道感染、关节僵硬、生活不方便等并发症，同时也无须考虑剩余骨段太短而无法进行骨延长 ( 图 1 )。2017 年，北京大学人民医院与威高公司合作，设计生产出一种假体柄可延长的儿童型肿瘤关节，通过齿轮传动来带动假体柄的延长( 图 2 )。等患者术后出现明显肢体不等长的时候，将患骨与骨膜下锯断，微创下延长假体柄，带动骨的逐渐延长。

图1 Implantcast 公司设计的假体柄可延长肿瘤关节假体Fig.1 Expandable mega endoprosthesis designed by Implantcast Co

图2 威高公司设计生产的微创可延长假体 a：为假体节段可延长肿瘤关节假体；b：为假体柄可延长肿瘤关节假体Fig.2 Minimally invasive expandable mega endoprosthesis designed by WEGO Co a: Prolongable segmental endoprosthesis of expandable mega endoprosthesis; b: Prolongable intramedullary nail of expandable mega endoprosthesis

图3 股骨远端和胫骨近端的儿童半关节假体

3. 半关节假体：不论可延长假体或特制全膝关节假体，均有较细的假体柄穿过对侧骨骺，这有可能导致骺板损伤[44]。为避免这类情况发生，北京大学人民医院在 2002 年开始设计应用儿童股骨远端或胫骨近端半关节假体，只进行半侧关节置换，不影响关节对侧正常骨骺，尽量减少肢体不等长的程度。虽然假体没有轴心与对侧相连，容易造成脱位，但只要精心设计假体长度及关节面大小，术中注意保留正常的关节周围韧带，并进行相应重建，维持膝关节稳定性，多数可避免脱位的发生 ( 图 3 )。同时术后的早期石膏外固定及后期肢具保护也非常重要。经过较长时间的康复锻炼后，半数以上的患者取得了良好的功能评分。为以后的翻修手术、更换成人工关节做好准备。部分患者甚至无须更换成人型肿瘤关节，因为关节功能良好，只需做骨骼延长、矫正下肢不等长手术即可。