hs-cTnI及NT-proBNP最佳截断值与慢性心衰患者生存期的相关性研究

甄根深，张奇峰，刘威，刘远

心力衰竭（HF）是一个全球性的公共健康问题，发病率逐年上升[1]。超声心动图检查可以测定左室射血分数降低和舒张功能异常，但在诊断过程中具有局限性[2]。目前常用评估方法NYHA分级、实验室指标、左室射血分数（LVEF）等，依然无法准确的预测HF患者的死亡风险[3]。另外，HF不同病理生理过程的生物标志物与患者的预后也有极大的关系，或许这些指标会增加我们对患者死亡风险评估的准确性。在慢性或急性HF患者中，心肌肌钙蛋白是心肌细胞损伤的标志物[4]。近年来，超敏心肌肌钙蛋白I（hscTnI）开始在临床开展，该检测方法可检测低浓度肌钙蛋白，从而提高检测值精确性。目前一些学者表明，hs-cTnI与HF患者的预后有相关性[5]。N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）是指氨基末端脑钠肽前体，与左心室舒张功能有一定的相关性，在评估心力衰竭严重程度和预后方面具有重要价值[6]，是目前公认的与HF患者预后具有紧密联系的生物标志物。本研究主要评估hs-cTnI及NT-proBNP水平对于HF患者的预后价值。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2015年1月至2016年1月于首都医科大学附属北京潞河医院心内科就诊的80例慢性心力衰竭患者。纳入标准：住院期间均接受优化的药物治疗，且均行冠脉造影检查明确存在冠脉严重狭窄或闭塞，及行经皮冠状动脉介入术再灌注治疗。排除标准：扩张型心肌病、肝肾功能衰竭、肺动脉栓塞、脑血管疾病、存在感染、活动性消化道出血、恶性肿瘤等疾病。所有患者在入选时均抽取血清用于hs-cTnI与NT-proBNP检测，并进行心脏超声、肾功能等检查。其中男性43例、女性37例，年龄65～85岁，平均年龄（71.31±8.02）岁，NYHA分级：Ⅰ级5例，Ⅱ级23例，Ⅲ级44例，Ⅳ级8例。患者每3个月在本院门诊复诊或通过电话随访，随访时间为4～36个月，平均时间为（19.21±7.50）个月，测得NT-proBNP平均含量（3212±6779）ng/L，hs-cTnI平均含量（34.9±51.1）ng/L。本次纳入的患者均签署知情同意书，并获当地伦理委员会批准。

1.2 研究方法经肘静脉穿刺取血，经过适当离心后，储存在-80°C液氮中，NT-proBNP和hscTnI均来自同一份血液样本。血清NT-proBNP和hs-cTnI测定：采用电化学发光酶联免疫吸附法（ELISA）测定，免疫试剂购自美国上海罗氏公司。根据ROC所得最佳截断值对纳入患者进行分组，分为hs-cTnI阳性组、hs-cTnI阴性组以及NT-proBNP阳性组NT-proBNP阴性组。比较二者水平与HF患者预后的相关性。

1.3 统计学方法采用SPSS 21.0统计分析软件进行数据统计。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验；计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验。所有Cox模型结果均以风险比，95%可信区间和P值表示，通过ROC曲线来确定两种生物指标的截断值，采用GraphPad Prism 7.00制作生存曲线，比较两组患者的生存时间。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

图1 hs-cTnI ROC曲线最佳截断值

图2 NT-proBNP ROC曲线最佳截断值

表1 患者临床资料比较（±s）

表1 患者临床资料比较（±s）

注：BMI：体质指数；hs-cTnI：超敏肌钙蛋白I；NT-proBNP：N末端脑钠肽前体

项目 hs-cTnI NT-proBNP阳性组（≥16 ng/L） 阴性组（＜16 ng/L） t值 P值 阳性组（≥1720 ng/L） 阴性组（＜1720 ng/L） t值 P值例数（n） 31 49 - - 45 35 - -年龄（岁） 72.35±9.52 72.62±9.11 2.011 0.650 72.34±10.24 71.42±9.81 2.118 0.328 BMI（kg/m2） 29.35±6.52 30.25 1.281 0.238 28.41±5.94 29.62±6.01 2.564 0.092心衰病史（月） 43.56±32.25 39.58±29.15 3.012 0.038 43.48±32.52 42.15±16.28 2.992 0.027左室射血分数（%） 28.23±11.35 27.94±12.06 2.325 0.638 26.74±21.85 28.34±31.29 1.811 0.042收缩压（mmHg） 122.35±22.52 123.45±13.28 1.667 0.712 123.52±33.48 126.15±18.49 1.763 0.631舒张压（mmHg） 70.35±13.51 68.94±12.58 0.451 0.604 71.26±19.48 69.82±23.42 0.982 0.241肌酐（mg/dl） 1.62±1.32 1.45±2.49 2.205 0.658 1.63±3.21 1.59±3.36 1.928 0.073肾小球滤过率 47.25±16.49 46.74±15.48 2.011 0.053 47.11±19.28 46.91±4.56 1.893 0.094血红蛋白（g/dl） 11.25±1.73 11.46±2.34 2.338 0.281 11.35±2.15 11.49±1.08 3.027 0.285

2.1 hs-cTnI与NT-proBNP最佳截断值情况根据本次纳入患者的hs-cTnI与NT-proBNP检测数值，通过分析，得出hs-cTnI最佳截断值为16 ng/L（95%CI：14～29）；NT-proBNP最佳截断值1720ng/L（95%CI：1550～2000）（图1～2）。

2.2 患者分组情况根据本研究结果，hs-cTnI最佳截断值为16 ng/L，≥16 ng/L为阳性组，＜16 ng/L为阴性组；NT-proBNP最佳截断值1720ng/L，以≥1720 ng/L为阳性组，以＜1720 ng/L为阴性组。在hs-cTnI组中，阳性组患者心衰病史时间高于阴性组且差异具有统计学意义（P＜0.05）。在NT-proBNP组中，阳性组的心衰病史时间、LVEF均低于阴性组且差异具有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.3 组间风险统计两组患者在随访期间，共有34例（42.5%）患者出现终点事件，其中心源性猝死11例，急性心肌梗死5例，再入院18例（心衰加重）。根据入院时测得hs-cTnI及NT-proBNP含量，对两组患者进行Cox终点风险比计算，结果显示：hs-cTnI阳性组发生终点事件有26例，HR=2.72，95%CI：1.45～4.82，P=0.001。 NT-proBNP阳性组发生终点事件有21例，HR=2.62，95%CI：1.32～4.81，P=0.002。将cTnI组与NT-proBNP组中的亚组进行联合研究，我们以cTnI阴性组和NT-proBNP阴性组作为对照组，HR设定为1，其结果显示，hs-cTnI阴性组与NT-proBNP阳性组中HR=3.31，95%CI：1.08～9.86，P=0.024，hs-cTnI阳性组与NT-proBNP阴性组中HR=3.98，95%CI：1.31～12.81，P=0.019，hs-cTnI阳性组和NT-proBNP阳性组中HR=6.28，95%CI：2.19～18.12，P=0.002，（表2）。hs-cTnI组和NT-proBNP组患者的生存曲线结果显示，随访期间，hs-cTnI阴性组与hs-cTnI阳性组、NT-proBNP阴性组与NT-proBNP阳性组生存曲线具有差异，且差异具有统计学意义（P＜0.05），数据显示4～9个月时，阴性组与阳性组的曲线发生分离（图3～4）。

表2 组间风险比较

图3 hs-cTnI阴性组与hs-cTnI阳性组生存率比较

图4 NT-proBNP阴性组与NT-proBNP阳性组生存率比较

3 讨论

在稳定性慢性HF患者中，多种生物标志物可能代表不同的病理生理过程，参考标志物水平变化去充分评估HF患者的死亡风险是一种简单易行的方法[7]。NT-proBNP是心肌应变的标志物，hs-cTnI是心肌损伤的标志物，这些生物标志物与临床参数相结合可准确的预估HF患者的死亡风险。因此本研究通过对80例HF患者血清hs-cTnI与NT-proBNP的最佳截断值及分组后生存曲线的比较，全面的分析了其与患者预后之间的联系。

hs-cTnI是心肌细胞兴奋收缩偶联过程中的一个调解蛋白。以游离型及结合型两种状态存在于心肌中[8,9]。在心肌细胞中，结合型含量高达95%以上[10]。进一步的研究表明，结合型hs-cTnI无法通过细胞膜，若是细胞膜遭到破坏后，结合型hscTnI通过细胞膜进入血液，其血液中的含量与细胞膜结构破坏程度具有正相关性。HF患者心功能不全时，心肌供血不足，此时，心率会进行代偿性加快，然而心肌需氧量不足，进而心肌细胞受损，hs-cTnI从细胞内游离出来进入血液。有学者表明hs-cTnI变化可作为评估心功能加重HF的严重度。hs-cTnI是心血管事件的一个生物学指标。

脑钠肽（BNP）失活后产生的N端的较短片段,即为NT-proBNP，该物质是心肌神经类激素，主要由心室分泌，相较于BNP，该物质半衰期更长、稳定度更高、特异性和灵敏性更高[11,12]。研究显示，NT-proBNP分泌量与心室压力和室壁张力紧密联系[13]。目前，NT-proBNP被公认为是反映心脏功能受损及心功能的生物学指标。张竞超等[14]采用ROC曲线分析hs-cTnI最佳截断值，表明其值最佳为15.42ng/L，本次研究所得的最佳截断值为16 ng/L。另外本次研究的NT-proBNP最佳截断值为1720 ng/L。宋昊岚等[15]做出的最佳截断值为1800 ng/L，基本上与本次研究符合。笔者认为其微小的差异可能是个体性差异造成的或者在研究过程中存在不可避免的误差。笔者根据二者的截断值进行阳性与阴性分组，探讨截断值的大小与HF患者预后终点事件的关系。其结果表明两种生物学指标与HF患者的终点事件均具有相关性。生存曲线表示，两种生物学指标阴性组的生存曲线与阳性组的生存曲线在4～9个月是发生明显的分离。

综上所述，hs-cTnI与NT-proBNP可以较为准确的预测HF患者的预后，其效能较高，简单易行，值得临床推广。