芪苈强心胶囊联合螺内酯片对心力衰竭伴慢性心房颤动病人血清脑钠肽、内皮素-1和基质金属蛋白酶-9的影响

心力衰竭是临床多种心脏病的严重阶段，能触发和持续慢性心房颤动，同时慢性心房颤动能诱发和加重心力衰竭，二者互为因果，导致恶性循环、病情复杂，预后较差，病死率高[1]。目前，现代医学治疗心力衰竭伴慢性心房颤动多以对症治疗为主，但存在电解质紊乱、利尿剂抵抗、药物不良反应多、耐受性差等局限性，不能有效延缓疾病进展[2]。研究发现，中医药治疗本病不仅在缓解临床症状、增强生活质量等方面优势明显，还可以通过多个靶点和多重途径作用来改善心功能，疗效确切，备受学者的关注与认可[3]。本研究观察芪苈强心胶囊联合螺内酯片对心力衰竭伴慢性心房颤动病人血清脑钠肽(BNP)、内皮素-1(ET-1)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2016年2月—2017年8月诊治的102例心力衰竭伴慢性心房颤动病人为研究对象，应用随机数字表法随机分为两组。研究组51例，男34例，女17例；年龄41～79(64.08±7.66)岁；纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级：Ⅱ级18例，Ⅲ级24例，Ⅳ级9例。对照组51例，男31例，女20例；年龄42～80(63.87±7.54)岁；NYHA心功能分级：Ⅱ级16例，Ⅲ级23例，Ⅳ级12例。两组一般资料相比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 符合心力衰竭伴慢性心房颤动西医诊断标准和中医气阳亏虚、血瘀水停证诊断标准者；年龄40～80岁；NYHA心功能分级为Ⅱ级～Ⅳ级者；近1个月内未接受过其他任何治疗者；病情稳定，能坚持服药，并准时定期复诊者；自愿签署知情同意书者。

1.2.2 排除标准 合并急性心肌梗死、甲状腺功能亢进症以及严重心瓣膜病者；对本研究治疗药物过敏者；合并糖尿病或高血压通过系统治疗仍控制不良者；合并严重肝肾功能不全或精神疾病者；单纯舒张型心力衰竭或急性心力衰竭者；严重贫血(血红蛋白含量持续≤90 g/L)未接受相关治疗者；正在参与其他临床研究者。

1.3 诊断标准

1.3.1 西医诊断标准 参照《慢性心力衰竭诊断和治疗指南》中慢性心力衰竭相关诊断标准[4]及《内科学》中关于慢性心房颤动的诊断标准[5]。

1.3.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》中气阳亏虚、血瘀水停证相关诊断标准[5]。主症：身寒肢冷、气短乏力、面肢浮肿、胸闷(痛)；次症：咳嗽咯痰、心悸气喘、尿少腹胀；舌脉：舌质紫暗或淡胖、舌苔薄白、脉细沉或沉细。

1.4 治疗方法

1.4.1 基础治疗 两组均给予基础治疗。注意休息，低盐低脂饮食，必要时吸氧，合理运动，预防控制感染，控制血压，降低血糖(服用血管紧张素转换酶抑制剂)，维持水电解质和酸碱平衡，应用β受体阻滞剂、阿司匹林肠溶片等。

1.4.2 对照组 在上述基础治疗上应用螺内酯片(国药准字H33020111，浙江亚太药业股份有限公司，规格：每片20 mg)治疗，每次20 mg，每日1次。持续治疗4周。

1.4.3 研究组 在对照组治疗基础上应用芪苈强心胶囊(国药准字Z20040141，石家庄以岭药业股份有限公司，规格：每粒0.3 g)治疗，每次4粒，每日3次。持续治疗4周。

1.5 观察指标 比较两组治疗后临床疗效。应用彩色超声仪监测两组治疗前后心功能指标，包括左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)和左室射血分数(LVEF)。于清晨空腹时采集两组治疗前后5 mL肘静脉血，置入抗凝管中，先静置后离心，取得血清样本后，放入-80 ℃冰箱中冻存待测，应用化学发光法检测血清BNP水平，使用放射免疫法检测血清ET-1水平；采用双抗体夹心ELISA法检测血清MMP-9水平。应用简明健康调查量表(SF-36)记录两组治疗前后生活质量评分，包括总体健康、社会功能、精神、生理功能以及自身情感职能等有关内容，评分越高表示生活质量越好。

1.6 疗效评定标准 依据《中药新药临床研究指导原则》评定临床疗效[6]。显效：治疗后NYHA心功能分级改善2级以上，临床症状与体征、心功能、血清BNP等指标均明显改善；有效：治疗后NYHA心功能分级改善1级，临床症状与体征、心功能、血清BNP等指标有所改善；无效：治疗后NYHA心功能分级以及上述指标均无明显改善，甚至加重。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后，研究组临床治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。详见表1。

2.2 两组心功能指标 治疗前，两组LVEDD、LVESD和LVEF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组LVEDD、LVESD水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，LVEF水平均较治疗前显著升高(P<0.05)，且研究组LVEDD、LVESD水平均显著低于对照组(P<0.05)，LVEF水平显著高于对照组(P<0.05)。详见表2。

2.3 两组血清BNP、ET-1和MMP-9水平 治疗前，两组血清BNP、ET-1和MMP-9水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清BNP、ET-1和MMP-9水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且研究组血清BNP、ET-1和MMP-9水平均显著低于对照组(P<0.05)。详见表3。

2.4 两组生活质量评分 治疗前，两组生活质量评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组生活质量评分均较治疗前显著升高(P<0.05)，且研究组生活质量评分显著高于对照组(P<0.05)。详见表4。

表1两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=6.331，P=0.012

表2两组治疗前后心功能指标比较(±s)

与对照组治疗后比较，1)P<0.05

表3两组治疗前后血清BNP、ET-1和MMP-9水平比较(±s)

与对照组治疗后比较，1)P<0.05

表4两组治疗前后生活质量评分比较(±s) 分

3讨 论

心力衰竭过程中存在神经内分泌激活、组织重构、心房牵张等诸多因素，能缩短心房有效不应期，减慢心室传导速度，增加心房复极离散度，提高心房肌细胞触发活动，进一步促进心房内折返以及异位冲动的发生，同时有利于慢性心房颤动的发生和维持[7]。研究证实，心力衰竭伴慢性心房颤动病人血清BNP含量随NYHA心功能分级增加而明显升高，且与LVEF呈明显负相关[8]。在正常情况下，BNP主要由心室所分泌，当病人出现房颤时，心房泵血功能失常，同时不规律心室率能显著降低心排血量，致使机体主要依靠心室主动舒张来维持心室充盈，造成心肌重构和慢性心力衰竭，增加心室BNP的合成与分泌量[9]。ET-1的主要作用是强烈收缩血管，并由内皮细胞合成和分泌，心力衰竭伴慢性心房颤动病人处于肾脏灌注不足和肺循环功能障碍状态，能降低机体清除ET-1能力，引起血清ET-1水平升高，进而促进心肌细胞肥大，并对成纤维细胞的胶原合成代谢过程产生影响，形成心肌间质纤维化，加重病情[10]。MMP-9是分布于心肌细胞的明胶酶，能降解间质蛋白，在细胞外基质中能发挥重要作用，进而与心脏扩大、心室重构、心力衰竭进展等密切相关[11]。故在治疗心力衰竭伴慢性心房颤动过程中不仅要强调改善心功能，降低房颤发生率和控制心力衰竭，还要注重调节神经、内分泌系统紊乱[12]。螺内酯片是一种醛固酮受体拮抗剂，能通过和醛固酮竞争性结合盐皮质激素受体，抑制醛固酮-受体复合物生成，从而有效减缓心力衰竭进展速度，对抗心肌纤维化，降低机体儿茶酚胺含量，起到抗心律失常作用[13]。

根据心力衰竭伴慢性心房颤动临床表现可将其归属于中医学“水肿”“喘证”“胸痹”等范畴，见《素问·痹论篇》中记载：“脉痹不己，复感于邪，内舍于心……心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘，嗌干善噫，厥气上则恐”，所描述症状与本病极其类似，又如《景岳全书·水肿》中论述：“凡水肿等证，乃脾肺肾三脏相干之病”，强调脾、肺、肾三脏与水肿密切相关[14]。现代中医学认为本病发生的关键在于阳气虚乏，从而造成机体出现水湿、痰浊、血瘀，三者又可加重本虚，形成恶性循环，故本病病位在心，累及肺、脾、肾，基本病机为气阳亏虚、血瘀水停，在治疗过程中多以益气温阳、活血利水为基本治疗原则[15]。

芪苈强心胶囊是临床常用于治疗心力衰竭的中成药制剂，其多以益气温阳药物作为强心之本，并结合活血通络、利水消肿药物以治其标[16]。其所含附子补火助阳、回阳救逆、散寒止痛，黄芪益气固表、利水消肿，二者合为君药；葶苈子利水消肿、祛痰平喘、泻肺降气；丹参清心除烦、活血祛瘀、凉血消痈、通经止痛；人参大补元气、补脾益肺、复脉固脱，共为臣药；佐以陈皮理气健脾、燥湿化痰；玉竹养阴润燥、生津止渴；红花活血通经、散瘀止痛；泽泻利水渗湿、化浊降脂、泄热；香加皮利水消肿、强筋骨、祛风湿；使药桂枝温通经脉、通阳化气，诸药合用，发挥益气温阳、活血通络、利水消肿之功效，促使阳气复、心气充、水肿消、脉络通[17]。现代药理研究表明，黄芪注射液能增大心脏收缩振幅和提高心排血量，起到良好强心作用，其所含成分总皂苷能有效改善心肌的收缩与舒张功能，同时增加冠状动脉流量，发挥保护心功能功效[18]；丹参中活性成分多为丹参酮、丹参素和原儿茶醛等，常用于心血管疾病领域，具有明显抗血小板抗凝、内皮修复、保护受损心肌、改善微循环、扩张冠状动脉、抗炎、抗动脉粥样硬化、调节脂质代谢、抗心律失常等多种功效[19]；泽泻主要化学成分多为萜类，不仅可以通过抑制肾集合管中K+的分泌，提高血浆心钠素水平，阻碍Na+的重吸收；降低肾脏Na+-K+-ATP酶活性等多种途径来发挥利尿作用，还具有抗动脉粥样硬化、降血糖、调血脂、免疫调节等多重药理作用[20]。

本研究结果显示，治疗后，研究组临床治疗总有效率显著高于对照组；研究组LVEDD、LVESD水平均显著低于对照组，LVEF水平显著高于对照组；研究组血清BNP、ET-1和MMP-9水平均显著低于对照组；研究组生活质量评分显著高于对照组。提示对心力衰竭伴慢性心房颤动病人给予芪苈强心胶囊联合螺内酯片治疗，能明显提高临床治疗总有效率，改善心功能指标，降低血清BNP、ET-1和MMP-9水平，提高生活质量评分。

综上所述，芪苈强心胶囊联合螺内酯片治疗心力衰竭伴慢性心房颤动，疗效满意，能明显降低血清BNP、ET-1和MMP-9水平。