借助中医传承辅助平台探究甲状腺相关性眼病用药规律

红俊杰，郑曙琴

(1.辽宁中医药大学 研究生学院，辽宁 沈阳 110032； 2.辽宁中医药大学附属医院 内分泌科，辽宁 沈阳 110032)

甲状腺相关性眼病(Thyroid Associated Ophthalmopathy，TAO)是弥漫性甲状腺毒症(Graves disease，Graves病)中最常见的一种甲状腺外症状，其发病机制与机体整体及局部的自身免疫反应、眼眶成纤维细胞的作用以及环境相关，现已成为最常见的眼眶疾病，并有逐年升高的趋势。其中此病97%由Graves病引起[1-2]，但甲状腺肿瘤、桥本甲状腺炎亦会导致TAO。目前该病的治疗是在抗甲状腺药物、放射性碘治疗基础上予保守治疗、免疫抑制剂、眼眶减压术或球后放射治疗，但不良反应较大，且容易复发，因此越来越多的研究致力于探索新型药物及联合中医的独特疗法以减轻毒副反应，提高治疗效果。本病属中医学“鹤眼凝睛”“目珠突出”等范畴。近代中医学家在其治疗方面提出了独到的学术见解与临床经验。本研究主要借助中医传承辅助平台通过各种统计学方法充分挖掘近代医家治疗甲状腺相关性眼病的用药规律，以期对当今临床运用及科学研究提供参考与借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以中国知网(1979-2018年)、中国万方医学网(1990-2018年)、重庆维普信息资源系统(1989-2018年)的期刊、文献为检索源。检索方式：主题、全文检索。以甲状腺相关性眼病(TAO)、Graves眼病(GO)、鹤眼凝睛、瘿病眼病、目珠突出为检索词对相关期刊、文献进行筛检。

1.2 纳入标准

①西医诊断标准主要参照《中国甲状腺疾病诊疗指南》[3](中华医学会，2008年)及EUGOGO指南推荐[4]，并排除其他原因引起类似的眼部体征；②以“甲状腺相关性眼病”为主要诊断且治疗偏重眼疾者；③首诊处方以中药复方为主且具有完整药物组成及剂量者；④医案重复者，只取其一。

1.3 排除标准

①诊断不符合“甲状腺相关性眼病”诊断标准者；②单味中药、方药介绍不完整或缺少剂量者。

1.4 录入药物规范化与标准化

对于处方中药物的药名、分类、性味及归经以全国高等中医院校规划教材《中药学》[5]为标准进行规范，若某药如石见穿、土贝母等未被收录在《中药学》中，则参照2006年第二版《中药大辞典》[6]予以规范；对采用不同炮制方法的同一药物，为便于进行数据处理按以下原则进行规范，如将“山药、生山药、炒山药”统一为“山药”，“清半夏、半夏、法夏、姜半夏”统一为“半夏”，“麸炒白术、炒白术、白术”统一为“白术”，“焦栀子、栀子、山栀子”统一为“栀子”等。

1.5 分析软件

应用中医传承辅助系统(V2.5)软件进行统计分析。该统计软件由中国中医科学院中药研究所提供。

1.6 处方录入和核对

将收集的处方药物录入中医传承辅助系统，在录入完毕后，由两人再次对录入数据进行审核，以确保数据的准确性与完整性，为数据挖掘结果提供可靠保障。

1.7 数据分析

本研究通过中医传承辅助平台将整理录入的处方药物分别进行药物性味归经统计分析、药物频次统计分析、组方规律分析及新处方分析，并应用SPSS 22.0版本统计软件分别对药物频次统计结果进行卡方检验以明确是否在应用频次上具有质的差异。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共搜集整理首诊处方61首，纳入药物145味，合计784次。

2.2 四气、五味及归经统计分析

在统计报表中选择方剂统计，在中医疾病栏中输入甲状腺相关性眼病，可以对药物的性味归经进行分析。四气、五味及归经统计分布分别见图1、图2、图3，数据采用SPSS 22.0统计学软件对药物功效分类进行频数描述(见图4)。

图1 药物四气统计

图2 药物五味统计

图3 药物归经统计

图4 药物功效分类统计

2.3 药物频次及核心药物组合统计分析

对整理录入的61首处方的药物频次进行统计分析，可得到治疗甲状腺相关眼病的用药频次从高到低的排序，其中使用频率≥20次的药物有9味(见表1)。本研究应用关联规则挖掘方法，根据纳入的处方数量，数据分析系统自动将“支持度个数”“置信度”默认为12、0.6，得到核心组合11个(见表2)，网络图见图5。

表1 处方中药物使用频率≥20次的药物

本研究采用SPSS 22.0版本的卡方检验对遴选出的药物进行统计分析。具体操作步骤如下：对以上药物进行2×2列联表的卡方检验，以考察药物使用频次不同是否具有质的差异。表1中夏枯草、甘草、白芍等9味药物在应用频次上两两比较结果显示P>0.05，证明其药物的应用频次比较差异无统计学意义。综上可知上述9味药物均为当代医家治疗甲状腺相关眼病的首选药物。

表2 处方中出现频次≥12次核心药物组合

2.4 基于熵方法的新组合及新处方分析

根据本研究纳入的处方数量和不同参数提取数据的预读，选择相关系统默认值为5，惩罚系数为2，按照相关度与惩罚度相互约束原理，基于复杂系统熵聚类分析，演化得到潜在核心药物组合4个(见表3)，核心药物组合“网络展示”。进而在核心药物组合基础上聚合成新处方2个(见表4)，新方药物间关联进行“网络展示”(见图6)。

表3 用于新方聚类的核心组合

表4 基于熵层次聚类的新处方

图5 药物核心组合网络图

图6 新方药物组合关联网络图

3 讨论

甲状腺相关性眼病是甲状腺疾病的常见并发症，其发病率约占眼眶病20%[7]，且近几年在我国有增长趋势，具有发病率高及难治性特点。其发病会引起患者容貌的改变，严重影响患者生活工作，增加了其心理负担。中医对其相关症状描述早有记载《世医得效方》云：“硬不能转侧，此为鹤眼凝睛”，《证治准绳·杂病》载“状如鱼浮、气胀、白睛浮壅”。中医药在治疗TAO的过程中能充分发挥中医辨证论治的特色优势，有利于减少西医治疗中的不良反应，提高治疗疗效。目前中医学家对甲状腺相关性眼病治疗的研究资料较为欠缺，多散在于经验辑要、医案医话中，且中医药治疗多将TAO归为全身性诊疗行列，采取的治疗方案较为复杂，缺乏系统规律性探究。因此从不同程度归纳总结现代医家治疗甲状腺相关性眼病治疗经验与学术思想尤为急迫。中医传承辅助平台，所具备的规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类等数据挖掘方法，可实现对中药之间关联性的定量描述、核心组合演化与提取、发现新处方等功能，其数据分析方法适合隐形经验的挖掘与发现，已被广泛应用于中药处方配伍规律的研究[8]。本研究基于中医传承辅助系统，运用关联规则和聚类算法深层次挖掘治疗甲状腺相关性眼病的用药规律。

本研究通过基本信息中的四气、五味及归经统计分析得出处方中药物归经多为肝经，药性偏于苦、甘、寒。其《素问·金匮真言论篇》：“东方青色，入通于肝，开窍于目，藏精于肝”，又如《素问·五脏生成篇》曰：“肝受血而能视”，且肝厥阴之经脉连目系。《内经》言：“脾苦湿，急食苦以燥之……肾欲坚，急食苦以坚之；脾欲缓，急食甘以缓之，用苦泻之，甘补之。”《中国药典》中苦味药与归经的关系中可以看出苦味药主要归肝经与李盛青等[9]总结的“纯苦味、复合苦味和总苦味均主入肝经”的说法一致。可见TAO发病病位在目，而病本在肝，与脾肾关系密切。据图4药物功效分类结果显示当代医家在治疗中以清热补虚为主，兼见祛湿化痰、活血化瘀、平肝熄风。对药物频次统计研究中显示夏枯草、甘草、白芍、泽泻、菊花、生地黄、茯苓、车前子、浙贝母均为治疗中的首选药物，其中高频药物夏枯草始载于《神农本草经》味苦、辛，性寒，具有清肝泻火、明目、散结消肿之功，用于目赤肿痛、目珠夜痛、瘰疬、瘿瘤、乳痈等[10]。在《滇南本草》中有“祛肝风……行肝气、开肝郁，止筋骨疼痛、目珠痛，散瘰窃、周身结核”的记载；多数医家应用夏枯草治疗本病以及现代药理研究表明：夏枯草对免疫系统具有双向调节作用，对非特异性免疫、特异性免疫均表现出较强的抑制作用，可作用于多种炎症，其对早期炎症反应的非特异性免疫抑制作用与肾上腺皮质内部糖皮质类激素的分泌合成活动加强有关[11-12]。本研究应用苦、寒药多采其清肝之功，甘性映其补益之性，其药物功效分类、高频药物及高频药物组合结果所示与诸多医家认为本病主要病理因素为风、火、痰、湿、瘀、毒大致相合[13]。左新河等[14]提出从络病理论论治甲状腺相关性眼病以通络为主，采用逐瘀通络、化痰通络、利水通络、解毒通络。综上所述，本病总属本虚表实、虚实夹杂之证，而当代医家治疗甲状腺相关性眼病基本遵循攻补兼施的治疗原则，随着病情发展，不同时期论治侧重有所不同。

本软件同时运用复杂系统的熵方法，进行以关联为核心的隐形经验分析。基于复杂系统熵聚类法演化得出当代医家治疗甲状腺相关性眼病新核心组合基础上提取出两个候选新处方。新方一：多为活血药，血为气之母，气为血之帅，辅以益气养阴药味；新方二：多含清热药，同时加入平肝疏肝、活血化瘀之品。周玉等[15]对瘿病方剂组方规律研究结果表明疏肝理气、活血化瘀类药物出现频次较高。纵观现代医家对甲状腺相关性眼病的治疗可谓见仁见智，通过对其处方用药规律深层次挖掘可发现其相同点。当代医家在治疗甲状腺相关性眼病基本中多选用清热补益之味，其所用药物主入肝经而清肝、柔肝、平肝、疏肝，基本吻合本病病位在目，主责于肝，与脾肾关系密切，以治肝为主，在治疗中不忘祛湿化痰、活血化瘀之法的学术思想。

本研究基于中医传承辅助系统，对当代医家治疗甲状腺相关性眼病的用药规律进行了数据深度挖掘，获得了有别于传统医案整理和统计学研究的新认知，可有效地继承其学术思想和诊治规律，对中医药临床经验的传承具有重要的指导作用。