85例重症寻常型天疱疮的临床分析

2019-05-18田金兰何鸿义黎昌强

西南医科大学学报 2019年2期

田金兰，方静，何鸿义，叶欣，冯霞，黎昌强

（西南医科大学附属医院皮肤科，四川泸州 646000）

天疱疮是一种以表皮内大疱、皮肤和黏膜糜烂为特征的自身免疫性疾病，以寻常型天疱疮最常见[1]，其中面积大于50%称为重症寻常型天疱疮[2]，病情危重，需早期及时治疗并控制病情的进一步发展。目前糖皮质激素是治疗天疱疮的首选药物，对于重症寻常型天疱疮往往需要早期系统应用大剂量糖皮质激素，必要时可应用糖皮质激素冲击治疗，甚至免疫抑制剂、静脉内免疫球蛋白滴注等联合应用加强疗效，多数患者病情可以得到很好的控制[3-5]，在3～6年内临床治愈。但是部分患者对激素治疗反应较差，即使早期应用足量的糖皮质激素，皮损仍反复发生、不易控制。现对本院皮肤科2009年1月至2018年6月住院的85例重症寻常型天疱疮患者的临床资料进行回顾分析，分析可能导致激素敏感性降低的原因。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

收集自2009年1月至2018年6月期间在西南医科大学附属医院皮肤科住院治疗的重症寻常型天疱疮患者的临床资料，包括患者住院期间皮损控制时间、一般情况、临床表现、实验室检查、院外及院内的治疗。所有患者均有典型的皮损表现，组织病理检查确诊为寻常型天疱疮，皮损受累面积均＞50%。

1.2 方法

根据患者皮损控制难易程度进行分组比较，未控制组为使用足量糖皮质激素7 d内皮损仍未控制者，即旧皮损未消退，或新发皮损数目≥3～5个/d，控制组为使用足量糖皮质激素7d内皮损得以控制者，即旧皮损消退，没有新发皮损或新发皮损＜3个/d，尼氏征阴性。分析足量糖皮质激素无法控制病情的原因，并且分析针对这些原因进行的干预措施对皮损控制的效果。对于院外接受过治疗并且未控制的患者比较其院外与院内治疗上的差异。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 皮损控制时间

入院后85例患者均按照1.5 mg/kg使用泼尼松或等量的甲泼尼龙，38例（44.71%）患者在使用激素7 d内皮损得以控制。47例（55.29%）患者使用激素7 d内皮损未控制。经过控制血糖、抗感染、纠正低蛋白血症、联合免疫抑制剂及静注人免疫球蛋白等治疗，出院时除3例患者皮损未控制因经济条件自动出院，其余82例患者皮损均控制，见图1。

图1 重症寻常型天疱疮患者住院期间皮损控制时间

2.2 一般情况

两组患者性别分布女性、年龄分布、居住条件、文化程度等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），控制组住院时间短于未控制组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 患者的一般情况比较

2.3 临床表现

未控制组以复发型（78.72%）为主，高于控制组（31.58%），差异具有统计学意义（P＜0.05）；其中未控制组25例（67.57%）长期不规则大剂量使用激素，高于控制组3例（25%）。两组患者首发部位均以躯干多见，其次是口腔黏膜，差异无统计学意义（P＞0.05），入院时未控制组黏膜受累率（80.85%）高于控制组（28.95%）差异具有统计学意义（P＜0.05），以口腔黏膜最常见，其次是外阴黏膜、眼结膜、鼻黏膜，其中7例患者同时累及多个部位黏膜。未控制组病程长于控制组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床资料比较

2.4 两组患者并发症的比较

控制组中低蛋白血症发生率、皮肤感染率、糖尿病并发率均低于未控制组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。控制组中的1例系统感染为肺部感染，未控制组5例系统感染为3例肺部感染，1例败血症，1例尿路感染，差异没有统计学意义（P＞0.05）。两组患者电解质异常发生率分别为控制组44.74%，未控制组48.94%，主要是低钾血症，其次为低钙、低钠，差异没有统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者并发症的比较

2.5 早期抗感染、纠正低蛋白、控制血糖对病情控制的影响

对于有并发皮肤感染（n=49）、低蛋白血症、糖尿病（n=28）的患者，根据入院3～5 d内是否接受过抗感染、纠正低蛋白血症、控制血糖的治疗进行比较发现，早期抗感染、纠正低蛋白血症、控制血糖，能缩短控制皮损及住院的时间，减少激素使用总量，提高激素的疗效，差异均具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.6 患者院外及院内的治疗情况比较

85例患者中有27例为经过下级医院治疗并且皮损未控制而转入本院，这些患者中21例并发皮肤感染，10例并发低蛋白血症，5例并发糖尿病，其中9例同时并发皮肤感染及低蛋白血症。在院外均系统应用糖皮质激素治疗，未纠正低蛋白血症、抗感染、控制血糖。入院后在系统应用糖皮质激素治疗的同时，进行了积极抗感染、纠正低蛋白血症、控制血糖，患者在院外及院内最大激素维持时间无差异（P＞0.05），院内最大糖皮质激素使用量低于院外，皮损控制情况优于院外，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 患者院外、院内激素治疗的比较

表4 早期控制血糖、抗感染、纠正低蛋白血症对病情控制的影响

3 讨论

重症寻常型天疱疮的治疗以早期应用足量糖皮质激素为主，或联合免疫抑制剂。在临床中常常发现，部分患者入院后即使使用大剂量糖皮质激素，皮损仍控制不佳，不易愈合，或在激素减量的过程中，皮损有所反复。特别对于皮损面积广、伴有感染、黏膜损害及反复住院的患者，如果不及时控制，则预后差，死亡率高[7]。

在本次研究中发现有55.29%患者在应用足量糖皮质激素7 d内，皮损仍不易控制，这些患者一般情况差，年龄大，病程长，多在1年以上，70%以上皮损多次复发，黏膜受累率高，占80.85%，而黏膜部位的皮损愈合较慢，特别是累及口腔黏膜时，对激素治疗反应差，与已有研究结果相一致[8-9]。入院前部分患者长期不规律使用糖皮质激素治疗，导致对激素敏感性降低[10]，入院后即使应用大剂量糖皮质激素，临床症状仍没有改善，本研究中，患者经过联合免疫抑制剂、应用静注人免疫球蛋白后，病情得以控制。其次部分患者依从性差，担忧过多，容易对治疗产生抵抗情绪，中途放弃治疗从而导致本病反复、难治[11-12]，因次需加强与患者的沟通。在早期使用激素治疗的同时如果未能及时对并发症进行筛查及干预，也会影响皮损的愈合。感染是天疱疮最常见的并发症，有研究指出皮肤感染率甚至高达50%以上[13]，例如口腔念珠菌感染、单纯疱疹病毒感染、皮肤软组织感染等[14]，特别是重症型，糜烂面广，如果单用激素，皮损不易控制，且容易进一步加重病情[15]，同时感染影响激素治疗效果，增加糖皮质激素用量[16]。本研究中发现，对于并发感染的患者来说，早期应用激素治疗的同时，进行抗感染治疗，皮损在较短的时间便得以控制，显著提高了疗效。低蛋白血症是影响皮损愈合的另一个重要因素，重症天疱疮患者因蛋白质大量流失易继发低蛋白血症。本研究中，42.35%的患者白蛋白不同程度的降低，而对于早期纠正低蛋白血症的患者，皮损控制时间短于未纠正的患者，低白蛋白血症直接影响激素治疗的效果，此前已有文献报道低白蛋白血症影响天疱疮患者皮损的缓解率，并且加重病死率[17]。既往研究发现在天疱疮治疗中糖皮质激素可诱导糖尿病发生[18]，而糖尿病可影响皮损愈合，增加激素用量[19]，与本研究结果一致。因此在天疱疮治疗中，应早期监测及控制血糖。对于难治型重度寻常型天疱疮，国外研究发现利妥昔单抗具有较好的疗效[20-21]，但仍需要进一步大量临床研究来证实。

重症寻常型天疱疮病情反复，经久不愈，与既往长期不规则使用激素、血糖控制不佳、继发感染和低蛋白血症导致的激素敏感性降低相关。因此，在应用足量糖皮质激素治疗的同时，早期筛查是否存在糖尿病、感染、低蛋白血症等影响激素治疗的因素，及早明确，制订个体化治疗方案，对控制重症天疱疮的病情，促使患者早日康复有重要的意义。