累及眼眶的鼻腔鼻窦鳞癌(SNSCC)综合治疗的预后分析

燕 丽 王胜资 田 姝 李 骥 宋新貌 朱文嘉

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院放疗科 上海 200031)

鼻腔鼻窦肿瘤发病率低,仅占人类肿瘤的0.2%～0.8%,占上呼吸道恶性肿瘤的3%左右,其中最常见的病理类型是鳞状细胞癌[1-2]。由于解剖位置的特点,大部分患者在就诊时已处于中晚期阶段(多累及眼眶、颅底、脑部等)[3]。侵犯眼眶的晚期鼻腔鼻窦鳞癌(sinonasal squamous cell carcinoma,SNSCC)的治疗有多种方式,以联合手术切除、放疗、化疗等综合治疗为主[4-5]。有学者主张摘除眼球为主的大范围手术,认为保留眼球会限制手术范围而导致近期复发及远期生存受损[6],但摘除眼球会致患者毁容,失去视觉功能,造成生活质量严重下降;也有学者提出缩小手术范围,将累及眼眶的SNSCC患者分为3类(累及仅局限眼眶骨壁者、穿越眼眶壁骨膜者及侵犯眶内软组织者)作为眼球摘除手术的适应证[7-8]。NCCN治疗指南以治疗获益及眼球功能保护为目的,对于累及眼眶内容物的患者,倾向于采用眼球剜除手术,反之倾向于保存眼球及联合放化疗的综合治疗[9]。Safi等[10]和Nishimura等[11]指出同步放化疗保护眼球治疗晚期上颌窦鳞癌患者与非器官保护手术联合放化疗相比,生存获益相似。

内镜的应用是一种图像引导下的手术方式,使局部视野更清晰,有助于肿瘤边界的确定[12]。近年来鼻内镜手术适应证不断扩大,手术切除范围包括双侧纸样板、眼眶骨膜、前颅底骨质,甚至部分脑组织[13]。鼻内镜下手术治疗侵及眼眶的鼻腔鼻窦肿瘤也有其独特的优势,在鼻内镜下单纯经鼻腔或内镜辅助经鼻腔和鼻外切口双径路手术治疗可以取得比较好的临床预后[14],但其对眼眶侵犯者眼球保留的可行性尚未见报道。

调强放疗(intensity modulated radiotherapy,IMRT)的引入可获得更优化的剂量分布、更精确的靶区覆盖以及对周围重要器官更好的保护[15-17],且保留与传统放疗相似的局部控制率和总体生存率[18]。

本研究旨在进一步探究累及眼眶的SNSCC的治疗策略。

资料和方法

临床资料回顾性分析2007年1月至2017年5月在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院确诊并行放疗、手术、化疗或联合治疗的累及眼眶的SNSCC患者资料,共计44例,经病理活检确认为鳞癌。其中4例患者失访,其余40例患者均有完整的病史记录和随访资料。排除其他病理类型的鼻腔鼻窦肿瘤,入我院治疗时曾在外院做过治疗,接受手术放化疗等综合治疗后补充放疗,术后复发再次治疗,病史不全及中途放弃治疗的患者。侵犯眼眶的SNSCC定义为肿瘤侵及眶壁、眶筋膜、底壁、眶尖、内直肌、眼球等部位。所有患者治疗前均行鼻腔+颈部增强MRI、肺CT、腹部B超等检查,以明确肿瘤侵犯范围以及远处转移情况。所有患者入组前均签署知情同意书,经多学科探讨确定治疗方案。

化疗31例患者接受1次以上的化疗,非同步采用TP或TPF方案:多西他赛(docetaxel,T)70 mg/m2,d1;顺铂(cisplatine,P)25 mg/m2,d1～3;原发部位肿瘤巨大的患者根据情况加用5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,F)700 mg/m2,d1～4;21天为一个周期。同步化疗采用铂类单药或TP方案,根据骨髓抑制情况调整化疗药物的剂量。

手术手术目的是完全切除肿瘤,手术方式分为鼻内镜术和开放性手术。在考虑原发灶位置、累及范围、美容需要及功能保存的前提下,采用鼻内镜下肿瘤切除,上颌骨全切或次全切、鼻侧切、颅面联合进路术等。

放疗采用三维适形常规放疗(3-dimensional conformal radiotheraphy,3DCRT)或IMRT,常规分割放射治疗2 Gy/次,5次/周,放疗剂量50～70 Gy。原发灶依病变范围采用2野或3野照射,筛窦病灶采用6MV-X线和9～12 Mev电子线混合照射,以减少视神经和视交叉剂量,楔形板改善照鼻部病灶累及范围广泛者,予上颈部预防性照射;上颈部有淋巴结转移者,同侧上颈部予治疗性照射,剂量55～60 Gy,同侧下颈部予预防性照射,剂量50～55 Gy。采用剂量-体积直方图评估放疗计划,治疗计划标准化并覆盖至少95%的PTV范围。脊髓最大剂量限于45 Gy,视神经、视交叉和脑干限于54 Gy。

随访治疗结束后患者进行相应的放射影像学检查,评估肿瘤缩退情况,术后第1年每2～3个月回访,第2年每3～6个月回访,第3～5年每6个月回访。入组患者均规律随访,包括门诊临床检查、CT或MRI检查,部分患者每半年到1年行鼻窥镜检查。

统计学分析采用R语言(版本3.4.1)软件及Survival、Survminer、Ggplot2软件包进行数据分析和制图,生存分析采用Kaplan-Meier法,组间比较使用Log-rank检验。随访截止时间点为2017年9月。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况40例患者中,男性24人,女性16人;中位年龄为57岁(32～82岁);均为T3～T4期,T3期7人,T4a期18人,T4b期15人;6人就诊时有淋巴结转移,其中3人为N1,3人为N2;就诊时无远处转移。术前放疗患者19人,术后放疗患者12人,9人未行手术;手术患者中16人行鼻内镜,15人行开放性手术。40例患者中仅有2例行眼球摘除手术:其中1例(T4a)治疗近9年后复发,再次手术时摘除眼球,2个月后死亡;另1例(T4b)为肿瘤侵犯眼眶内容物,初次手术时行眼眶内容物剜除术,治疗8年后非肿瘤性死亡。23人采用IMRT,17人采用3DCRT。

40例患者的中位生存时间为38个月(4～116个月),末次随访时,20人死亡,15人复发,9人转移,既复发又转移者4人,所有患者的5年总生存率(overall survival,OS)为62.5%±8.5%(图1A),5年局部无复发率(local-regional free survival,LRFS)为62.4%±9.6%(图1B),5年无转移率(distant-metastasis free survival,DMFS)为77.0%±7.2%(图1C)。T3、T4a和T4b患者生存结果差异有统计学意义(P=0.049,图2)。

图1 患者生存情况分析Fig 1 Survival analysis of patients

不同手术方式患者的生存分析16例为开放性手术(鼻侧切、上颌骨截除等),15例为鼻内镜手术,两组的5年OS分别为92.9%±6.9%和48.1%±11.1%,未手术患者的5年OS为41.7%±11.3%,开放性手术患者较鼻内镜手术和未手术患者生存率更高,但差异无统计学意义(P=0.067,图3)。年龄、性别、肿瘤分期等影响生存率的因素在开放性手术、鼻内镜手术和未手术患者之间差异均无统计学意义。

图2 不同T分期患者的总体生存分析
Fig 2 Survival analysis of patients with different T stages

图3 不同手术方式患者的总体生存分析
Fig 3 Survival analysis of patients with different surgery approaches

不同手术和放疗顺序患者的生存分析19例接受术前放疗,12例接受术后放疗,9例接受单纯放疗。术后放疗生存效果有更好的趋势,其次为术前放疗,单纯放疗最差,但3组之间5年OS差异无统计学意义(图4)。

放疗相关统计分析23例行IMRT,17例行3DCRT,平均剂量分别为(67.94±2.84)Gy和(65.2±3.96)Gy,差异有统计学意义(P=0.011),而5年OS差异无统计学意义(P=0.863,图5)。

术前和术后放疗的平均剂量分别为(65.39±0.87)Gy和(67.76±0.71)Gy,单纯放疗的平均剂量最高,为(68.87±0.66)Gy(P=0.017)。3组患者均采用接近根治性的放疗剂量。

图4 不同手术和放疗顺序患者的总体生存分析
Fig 4 Survival analysis of patients with different radiotherapy sequences and surgery

IMRT:Intensity modulated radiotherapy;3DCRT:3-dimensional conformal radiotherary.

图5 不同放疗方式患者的总体生存分析
Fig 5 Survival analysis of patients with different radiotherapy approaches

图6 化疗对患者总体生存的影响
Fig 6 Effect of chemotherapy on overall survival of patients

鼻内镜手术和开放性手术的平均放射治疗剂量分别为(65.25±3.70)Gy和(67.22±3.47)Gy,鼻内镜手术患者的放疗剂量高于开放性手术患者,但差异无统计学意义(P=0.126)。

31例进行1次以上的化疗,9例未行化疗,其中4人为T3期,3人为T4a期,2人为T4b期,T4b期患者未化疗的主要原因是基础情况差而无法耐受。未化疗患者和化疗患者相比,5年OS差异无统计学意义(P=0.230,图6)。

讨 论

多数鼻腔鼻窦肿瘤患者首次就诊时即处于中晚期,肿瘤侵及眼眶者高达50%,原发筛窦及蝶窦更易累及眼眶。眼眶累及是鼻腔鼻窦肿瘤患者的显著不良预后因素之一[19-20]。对这部分患者的治疗方式存在争议,既往有学者主张摘除眼球的手术方式,近来研究认为对于原发肿瘤突破眼眶骨膜者推荐不保留眼球术式,反之通过保留眼球的手术联合放疗等综合治疗,同样可以取得很好的生存获益,患者5年OS为40%～60%[21-23]。本研究中累及眼眶的SNSCC患者5年OS高达60%,且仅有2例患者采用剜除眼球的手术方式,分析原因:一是入组患者中61.4%为T3及T4a期,累及眼眶内软组织的相对较少;二是入组患者大多采用手术、放化疗等综合治疗方式,高比例的术前放化疗、开放性手术及鼻内镜手术、更高的放疗剂量都是改善OS的因素。

随着鼻内镜的引入,即使前颅底肿瘤也可以获得最佳切除,因此减少了术后并发症、保全了患者面容,提高了患者生活质量[24]。对于累及眼眶的鼻腔鼻窦肿瘤,通过鼻内镜可以实现筛板切除、泪囊鼻腔吻合、眶骨膜切除、视神经减压甚至眼球剜除,远期不良反应及复发率均有所降低[25],鼻内镜在少数累及眼眶的鼻腔鼻窦肿瘤患者中可以获得安全的肿瘤切除[26]。本研究中,16例患者接受鼻内镜手术,18例患者接受开放性手术包括鼻侧切及上颌骨截除术,2例摘除眼球的患者中,1例初治时行上颌窦截除联合眼内容物剜除术,1例为鼻内镜治疗后二次复发而行眼球摘除手术。我们的研究结果显示,开放性手术组OS较高,但差异无统计学意义,可能是由于入组患者数量较少。所有手术患者均采用联合放化疗的综合治疗模式,未手术患者则因为不同的原因而采用姑息放化疗的方式,这部分患者生存效果最差,但差异无统计学意义,因此认为对于无法手术的患者,姑息放化疗依然有一定的意义。

我们进一步探究手术和放疗联合的模式、术前与术后及姑息放化疗的差别。Fernstrom等[27]报道,对于初治晚期无法手术的SNSCC患者,术前放化疗是有意义的,平均放疗剂量为48 Gy。本研究44例患者中,21例采用术前放疗,13例采用术后放疗,术后放疗生存效果有更好的趋势,其次为术前放疗,单纯放化疗最差(P=0.058)。累及眼眶的SNSCC患者均为晚期患者,累及眼眶同时也多累及其他手术难以切除的部位(如面颊、齿槽骨等),临床上多采用先诱导放化疗,缩小原发灶再行后续手术,显示出不错的远期生存获益。

本研究中,无论术前还是术后,患者放疗剂量都达到根治剂量,术前放疗和术后放疗的平均剂量分别为65.39和67.76 Gy,单纯放化疗的放疗平均剂量高达68.84 Gy,由此推测本组患者具有较高的生存率可能与放疗剂量提高有关。本研究中25人采用IMRT,相比于3DCRT,IMRT剂量明显提高,但是在OS上并未产生明显获益,而其对患者的放疗不良反应是否有改善需要进一步探究。

提高累及眼眶的SNSCC患者的治疗效益及远期生存率,仍然是目前需要迫切探究的难点。本研究的意义在于探索在保留患者眼球和眼功能的前提下,如何有效进行手术、放化疗的综合治疗来提高患者的整体生存率。对于保存眼球的患者,IMRT是否可以进一步提升患者眼功能,改善长期生存质量,鼻内镜手术如何更好地配合放疗改善远期生存等,仍然需要进一步的临床研究和大样本的循证医学研究来证明。