血红蛋白浓度对慢性肾脏病患者健康状况影响的Meta分析
2019-05-15卢琪超陈爱春熊欣荣胡贵荣刘丹
卢琪超 陈爱春 熊欣荣 胡贵荣 刘丹
[摘要] 目的 系统性评价血红蛋白浓度对慢性肾脏病患者健康状况的影响。 方法 计算机检索Pubmed、Cochrane、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据库、维普网，收集所有关于治疗肾性贫血过程中血红蛋白浓度对患者健康状况（用健康状况量表SF-36评价）影响的随机对照试验，应用Cochrane协作网提供的Revman软件对结果进行Meta分析。 结果 最终纳入8项研究，包括2638例患者。Meta分析结果显示：观察合并效应量[MD=-6.89， 95%CI（-9.13，-3.02），P<0.01]表明血红蛋白100～110 g/L组健康状况优于90～100 g/L，差异有统计学意义;观察合并效应量[MD=-1.58，95%CI（-3.24，0.08），P=0.06]表明血红蛋白100～110 g/L和110～120 g/L的健康状况差异无统计学意义。 结论 血红蛋白浓度达到100 g/L以上时，患者即具有較好的健康相关生命质量。
[关键词] 慢性肾脏病;贫血;血红蛋白;健康相关生命质量;Meta分析
[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2019）08-0009-05
[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect of hemoglobin concentration on the health status of patients with chronic kidney disease. Methods Pubmed， Cochrane， Embase， Web of Science， China Knowledge Network， Wanfang Database， and Weipu were searched by computer. A randomized controlled trial of the effects of hemoglobin concentrations on the patient's health status during the treatment of renal anemia was collected（evaluated with the Health Status Scale SF-36）. A Meta-analysis of the results using the Revman software provided by the Cochrane Collaboration was performed. Results Eight studies were eventually included， including 2638 patients. Meta-analysis results showed that the effect size [MD=-6.89， 95% CI（-9.13， -3.02）， P<0.01] showed that the health status in hemoglobin 100-110 g/L group was better than that of 90-100 g/L group， and the difference was statistically significant. Effect size [MD=-1.58， 95% CI（-3.24， 0.08）， P=0.06] showed that the difference in health between hemoglobin 100-110 g/L and 110-120 g/L was not statistically significant. Conclusion When the hemoglobin concentration reaches 100 g/L or more， the patient has a good health-related quality of life.
[Key words] Chronic kidney disease;Anemia;Hemoglobin;Health-related quality of life;Meta-analysis
贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）人群的常见并发症[1]，贫血对患者的健康相关生命质量（health related quality of life，HRQOL）有着重要的影响[2]。对于CKD人群而言，及时调整其血红蛋白（hemoglobin，Hb）浓度，可使患者的HRQOL显著改善[3]。SF-36量表是一种HRQOL的有效调查问卷[4]，从生理机能（physical functioning，PF）、生理职能（role-physical，RP）、躯体疼痛（bodily pain，BP）、一般健康状况（general health，GH）、精力（vitality，VT）、社会功能（social functioning，SF）、情感职能（role-emotional，RE）以及精神健康（mental health，MH）等8个方面全面评价被调查者的健康状况。本研究通过Meta分析的方法，从HRQOL的角度，探讨Hb浓度对CKD患者健康状况的影响。
1 资料与方法
1.1 检索策略
英文以“Chronic Kidney Disease”、“Anemia”、“Hemo-globin”、“Quality of Life”为检索词检索Pubmed、Cochrane、Embase、Web of Science;中文以“慢性肾脏病”、“贫血”、“血红蛋白”、“生存质量”为检索词检索中国知网、万方数据库、维普网，各个主题词与相关自由词用检索符“OR”连接进行检索，再将以上的检索结果用检索符“AND”连接，检索未限定语言。检索时间均为建库至2018年7月29日，并追溯相关文献的参考文献。
1.2 文献纳入标准
（1）实验设计为随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）;（2）研究对象为CKD患者，年龄>18岁;（3）干预措施为促红细胞生成素和（或）铁剂;（4）结局指标为SF-36量表计算，PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH，含有以上8个指标的1个或多个，以各项目得分展示。
1.3 文献排除标准
（1）非标准的实验研究设计;（2）回顾性研究;（3）重复发表;（4）数据不完整;（5）不以Hb为主要参考;（6）结局指标用干预前后差值展示，联系作者后仍无法获取各项指标的具体得分。
1.4 质量评价
3名具有肾脏病学专业背景的研究员对检索收集到的文献进行独立筛选。通过阅读文献的标题、摘要初步筛选出可能纳入的文献，通过通篇阅读全文确定纳入文献，并交叉核对，对有争议的文献，5名研究员通过投票的形式確定纳入文献。评价标准为Jadad评分量表，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。
1.5 统计学方法
采用Review Mannager 5.3统计软件进行Meta分析。纳入文献的分析数据包括PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH评分的均数、标准差以及样本量。效应量以95%置信区间（95%CI）来表示。对所纳入的8项研究进行异质性分析，采用CHI2检验分析统计学异质性，若P>0.1，且I2<50%，表明所纳入的文献无统计学异质性，进行Meta分析时采用固定效应模型，若I2>50%，说明纳入文献有统计学异质性，需要选择随机效应模型进行Meta分析，并分析导致异质性的原因。最终采用森林图和漏斗图来表示各数据的分析结果及发表偏倚。
2 结果
2.1 检索结果
共检索出1080篇文献，去除重复、阅读标题和摘要初步筛选出322篇，详细阅读全文18篇，排除数据不完整3篇;透析中心与非透析中心对比1篇，血透与腹透对比1篇，这2篇均未以Hb为标准进行对比;3篇结局以SF-36评分的差值体现，未提供具体评分，均联系作者询问详情，目前尚未得到回应;非8项标准评分2篇。最终纳入8篇文献[5-12]，均为高质量研究，流程图见图1，各项研究的一般情况见表1。
2.2 Meta分析结果
2.2.1 Hb浓度90～100g/L与100～110g/L对健康状况的影响 （1）纳入3项研究，共314例患者，RE[MD=-5.21，95%CI（-12.68，2.25），P=0.17]不具有统计学意义，PF[MD=-11.18，95%CI（-15.64，-6.72），P<0.01]、RP[MD=-13.65，95%CI（-21.13，-6.17），P<0.01]、BP[MD=-5.78，95%CI（-10.55，-1.02），P<0.01]、GH[MD= -3.53，95%CI（-6.46，-0.60），P<0.01]、VT[MD=-7.18， 95%CI（-11.24，-4.38），P<0.01]、SF[MD=-9.55，95%CI（-13.89，-5.22），P<0.01]、MH[MD=-6.07，95%CI（-9.13，-3.02），P<0.01]均具有统计学意义，合并值[MD=-6.89， 95%CI（-9.13，-3.02），P<0.01]，结果表明Hb100～110 g/L组健康状况优于90～100 g/L。（2）此研究的异质性[P=0.007，I2=50%]，采用固定效应模型，组间异质性[P=0.05，I2=50.5%]，提示研究具有中等程度的异质性，各研究亚组间也存在中等程度异质性。见图2。
2.2.2 Hb浓度100～110g/L与110～120g/L对健康状况的影响 （1）纳入3项研究，共506例患者，PF[MD=-6.85，95%CI（-11.52，-2.18），P<0.01]的差异具有统计学意义，而RF[MD=-2.16，95%CI（-9.55，5.24），P=0.57]、BP[MD=1.88，95%CI（-3.85，7.60），P=0.52]、GH[MD=-0.71，95%CI（-4.38，2.96），P=0.70]、VT[MD= -1.70，95%CI（-6.10，2.71），P=0.45]、SF[MD=0.37，95%CI（-4.50，5.25），P=0.88]、RE[MD=-1.58，95%CI（-6.76， 3.61），P=0.55]、MH[MD=-1.49，95%CI（-5.48，2.49），P=0.46]方面无统计学意义，合并值[MD=-1.58，95%CI（-3.24，0.08），P=0.06]，结果表明Hb100～110g/L和110～120 g/L的健康状况的差异无统计学意义。（2）此研究的异质性[P=0.80，I2=0%]，采用固定效应模型，组间异质性[P=0.41，I2=2.2%]，提示该研究及各研究亚组间均未发现明显异质性，一致性良好。见图3。
3 讨论
CKD人群的贫血主要是由肾脏纤维母细胞分泌的促红细胞生成素不足引起，随着红细胞刺激剂的出现，大大降低了临床中CKD人群的输血需求，并提高了患者的HRQOL。对于最佳Hb目标值不同地区或组织的推荐结果不完全一致，我国2014年专家共识推荐为Hb≥110 g/L，但不推荐>130 g/L[13];2017年英国国家卫生和临床技术优化研究所和2012年日本肾脏病学会指南推荐为成人100 g/L
研究分析Hb濃度110～120 g/L与100～110 g/L时发现异质性较低，一致性良好，结果相对较可靠，但样本量仍不够大。而分析Hb浓度100～110 g/L与90～100 g/L时，从森林图看到GH、VT存在相对较大的异质性，现实原因可能为各项研究的随访时间不够长，统计学原因可能为样本量不够大，抽样误差引起的偏倚。MH、合并量及组间仍存在中等程度的异质性，其中MH的异质性可能为样本量不够大，而合并量及组间异质性通过剪补法确定可能来源于较大异质性的GH、VT。由于这种类型的研究设盲存在困难，导致各项纳入研究的Jadad评分中，盲法项目得分普遍偏低，随着统计学进展及实验设计的发展，还有很大的提升空间。本研究仅统计了可以被观察到的具有统计学意义的数据，还有很多具有临床意义的微小变化无法被统计，我们后续的研究也会对这些方面多加关注。
本研究从PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH八个方面体现患者的健康状况和生活质量。患者Hb浓度100～110 g/L与90～100 g/L相比，RE的评分未提高，但PF、RP、BP、GH、VT、SF和MH方面均有明显提高，表明Hb维持在100～110 g/L，患者的运动能力、工作能力、躯体感受、自我感受、疲乏感受、社交能力和情绪控制能力显著提升，回归社会的情况随之改善，减轻社会、家庭的负担，但RE评分未提高，回顾RE的评分细则：①减少了工作或其他活动时间;②本来想要做的事情只能完成一部分;③做工作或其他活动不如平时仔细。分析可能原因：①部分患者需肾脏替代治疗，占用了患者工作或其他活动的时间;②亲友或同事得知患者患有CKD对其工作期望值下降，造成患者即使工作的完成度欠佳，受到的责备的可能性也不大，减低了患者主观完成工作意愿，从而只能完成一部分;③患者精力始终有一部分在治疗疾病上，且以当前技术水平，尿毒症毒素仍不能完全清除，这些原因均可导致患者工作或其他活动的专注度下降;虽然经过标准的的宣教和管理，患者的经济情况、自律能力、透析剂量和家庭成员的支持情况均可能影响该项评分。Hb浓度110～120 g/L与100～110 g/L相比，仅提高了PF，而其他7个方面均无明显差异，PF的评分主要集中在活动能力，从简单轻松的洗澡穿衣，到复杂劳累的跑步、举重物、激烈运动方面评价，分析可能的原因：Hb升高了，提高了血液给机体供氧能力，运动耐力自然随之提高，从而PF评分增加，但总的来说Hb在这两者之间，提升患者生活质量并无明显差异。根据Clement FM等[18]的荟萃分析表明，Hb>120 g/L对HRQOL的改善很小，可能增加不良事件的发生率，提高血栓的风险，甚至增加死亡率。故本研究推荐CKD患者Hb浓度控制在100 g/L以上，即可使患者的HRQOL较为满意，但不建议超过120 g/L。
[参考文献]
[1] Webster AC，Nagler EV，Morton RL，et al. Chronic kidney disease[J]. Lancet，2017，389（10075）：1238-1252.
[2] Padhi S，Glen J，Pordes BAJ，et al. Management of anaemia in chronic kidney disease： Summary of updated NICE guidance[J]. BMJ，2015，350：32-34.
[3] Macdougall IC，Bircher AJ，Eckardt KU，et al. Iron management in chronic kidney disease：Conclusions from a “Kidney Disease：Improving Global Outcomes”（KDIGO）controversies conference[J]. Kidney Int，2016，89（1）：28-39.
[4] Morton RL，Webster AC. Quality of life in chronic kidney disease[M]. Germany：Springer Berlin Heidelberg，2014：487-499.
[5] Akizawa T，Gejyo F，Nishi S，et al. Positive outcomes of high hemoglobin target in patients with chronic kidney disease not on dialysis：A randomized controlled study[J]. Ther Apher Dial， 2011，15（5）：431-440.
[6] Alexander M，Kewalramani R，Agodoa I，et al. Association of anemia correction with health related quality of life in patients not on dialysis[J]. Curr Med Res Opin，2007，23（12）： 2997-3008.
[7] Coyne DW. The health-related quality of life was not improved by targeting higher hemoglobin in the Normal Hematocrit Trial[J]. Kidney Int，2012，82（2）：235-241.
[8] Jiang JL，Ren W，Song J，et al. The impact of short daily hemodialysis on anemia and the quality of life in Chinese patients[J]. Braz J Med Biol Res，2013，46（7）：629-633.
[9] Knudsen SP，Eidemak I，Molsted S. Health related quality of life in 2002 and 2015 in patients undergoing hemo-dialysis：A single center study[J]. Renal Failure，2016，38（8）：1234-1239.
[10] Leanza H，Giacoletto S，Najún C，et al. Niveles de hemoglobina y probabilidad de mejor calidad de vida en hemodializados crónicos[J]. Nefrología，2000，20（5）：442-444.
[11] De Goeij MCM，Meuleman Y，Van Dijk S，et al. Haemoglobin levels and health-related quality of life in young and elderly patients on specialized predialysis care[J]. Nephrol Dial Transpl，2014，29（7）： 1391-1398.
[12] Plantinga LC，Fink NE，Jaar B G， et al. Relation between level or change of hemoglobin and generic and disease-specific quality of life measures in hemodialysis[J].Qual Life Res，2007，16（5）：755-765.
[13] 中國医师协会肾内科医师分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组. 肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2014修订版）[J]. 中华肾脏病杂志，2014，30（9）：712-716.
[14] Mikhail A，Brown C，Williams JA，et al. Renal association clinical practice guideline on Anaemia of Chronic Kidney Disease[J]. Nephron Clin Pract，2017，18（1）：345-346.
[15] 日本腎臓学会. CKD診療ガイド[M]. 日本：東京医学社，2012：79-81.
[16] McMurray J，Parfrey P，Adamson JW，et al. Kidney disease： Improving global outcomes （KDIGO） anemia work group. KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease[J]. Kidney Int Suppl，2012，2（4）：279-280.
[17] Hung SC，Kuo KL，Tarng DC，et al. Anaemia management in patients with chronic kidney disease：Taiwan practice guidelines[J]. Nephrology，2015，19（12）：735-739.
[18] Clement FM，Klarenbach S，Tonelli M，et al. The impact of selecting a high hemoglobin target level on health-related quality of life for patients with chronic kidney disease：A systematic review and meta-analysis[J]. Arch Intern Med，2009，169（12）：1104-1112.
